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1、新生儿窒息与缺氧缺血性脑病,浙江大学医学院儿童医院杜立中,1,新生儿窒息与缺氧缺血性脑病浙江大学医学院儿童医院1,围生期窒息-缺氧缺血性脑病诊断标准中存在的问题,2,围生期窒息-缺氧缺血性脑病2,国内与国际在诊断标准上的差异,围生期窒息诊断标准的差异 国内 单凭Apgar评分 国际 低Apgar评分，或生后的抑制状态 血气指标其他,3,国内与国际在诊断标准上的差异 围生期窒息诊断标准的差异3,关于Apgar评分和脐血pH,几乎所有的新生儿出生均有Apgar评分Apgar评分因不能精确预期围产窒息和长期的神经发育能力而受到批评,4,关于Apgar评分和脐血pH几乎所有的新生儿出生均有Apga,关
2、于Apgar评分,1952年由Virginia Apgar发明能预期患儿的死亡率，特别5分钟Apgar评分是家长除体重外最常问的问题 Apgar评分受到的挑战：未考虑早产儿因素（常评分偏低）Apgar评分对长期的神经系统预后的评估有争议,5,关于Apgar评分1952年由Virginia Apgar发,Apgar评分,半个世纪实践证明可识别新生儿有无抑制(depression)但不能识别抑制的病因(特异性差)早产畸形感染药物产伤休克水肿胎儿均可出现低Apgar评分。窒息可出现低Apgar评分,低Apgar评分不一定是窒息评分时一些人为的误差单凭Apgar评分诊断窒息有可能造成误诊,6,Apga
3、r评分半个世纪实践证明可识别新生儿有无抑制(depr,AAP和ACOG明确指出:Apgar评分与血气结果并不完全一致低Apgar评分不是缺氧酸中毒或窒息的同义词如将低Apgar评分一律认为是窒息或单凭Apgar评分诊断窒息是对Apgar评分的误解和滥用,7,AAP和ACOG明确指出:7,在诊断标准未臻完善和统一之前所谓发生率治愈率死亡率都不能反映真实情况国内资料之间或与国外资料之间亦无可比性,8,在诊断标准未臻完善和统一之前所谓发生率治愈率死亡率都不能,出生窒息的定义的仍存在争议,新生儿符合下列情况才能称为窒息(Nelson,16th 版)脐动脉血气pH7.0Apgar评分0-3持续5分钟以上
4、有神经系统表现（如惊厥、昏迷、肌张力低下等）多脏器功能障碍,9,出生窒息的定义的仍存在争议新生儿符合下列情况才能称为窒息(N,关于脐带动脉血pH值,H低提示低氧时间相对较长在生产过程中，PaO2降低，PaCO2增高， pH降低一般认为pH7.2属于正常，pH在7.0-7.2属轻度或中度酸中毒严重酸中毒指pH7.0,10,关于脐带动脉血pH值pH低提示低氧时间相对较长10,脐带动脉血pH值是否很完美的脑损伤预测方法?,与Apgar评分类似，脐血pH对脑损伤的预测也不十分理想Ruth等：900例新生儿Apgar,pH和血乳酸资料脐血酸中毒者有11%的Apgar7Apgar7者41%有脐血酸中毒低脐
5、血pH值对脑损伤敏感性和阳性预测分别为：21%和8%低Apgar（7）对脑损伤敏感性和阳性预测分别为：12%和5%,11,脐带动脉血pH值是否很完美的脑损伤预测方法?与Apgar评分,12,12,浙江资料(2019)Population:46,000,000Birth number:420,000GDP:2430 USD (2.21 times of the national average)Neonatal Mortality:7.4/1000浙江欠发达地区:Population:3,000,000GDP: 0.38 of provincial averageNeonatal mortali
6、ty:10.1/1000Neonatal asphyxia:4.8-6.4%,Less developed region,13,浙江资料(2019)Less developed regio,浙江大学妇产科医院数据 ( a level III hospital of Zhejiang University),2019年出生数 : 7174 (with high percentage of high-risk delivery)出生窒息: Apgar 3 1min:35/7174=0.49%Apgar 4-7 1min:238/7174=2.83%Total:=3.32%,14,浙江大学妇产科医院
7、数据 ( a level III hos,浙江大学妇产科医院数据 ( a level III hospital of Zhejiang University),128 低 Apgar score 有 脐血 pH 值pH7.00 found in 3 casespH7.10 found in 7 cases所有 pH7.100, 胎粪污染羊水只有 2例所有(128 例) 1 min Apgar 7,胎粪污染羊水有11 例,15,浙江大学妇产科医院数据 ( a level III hos,关于新生儿HIE,16,关于新生儿HIE16,概述,新生儿缺氧缺血性脑病（HIE），是围产期窒息的重要并发症国
8、内窒息发生率为4-9%国外严重HIE为 2-4/1000，其中15-20%死亡，存活者25-30%有后遗症缺氧缺血性脑损害可发生在宫内，产时及产后。HIE主要见于足月儿有严重窒息者神经系统后遗症多： （ CP者国外3-13%，国内30%有窒息）,17,概述新生儿缺氧缺血性脑病（HIE），是围产期窒息的重要并发症,低氧损伤与HIE（主要指足月儿）,18,低氧损伤与HIE（主要指足月儿）损伤发生的时期占HIE总数的,发病机理,一、缺氧与损伤部位：大脑半球深部灰质，如丘脑、脑干核二、部分窒息与HIE：第一次血流重新分配第二次血流重新分配三、完全性窒息与HIE：大脑半球损害少，脑水肿轻,19,发病机理
9、一、缺氧与损伤部位：19,Watershed,20,Watershed20,21,21,HIE 的神经病理学改变,选择性神经元坏死 Selective neuronal necrosis 矢状旁区损伤 Parasagittal cerebral injury脑室周围白质软化 Periventricular leukomalacia （PVL） 脑室周围-脑室内出血 Periventricular-intraventricular hemorrhage 局灶缺血性脑坏死Focal ischemic brain necrosis,22,HIE 的神经病理学改变选择性神经元坏死 Selectiv,窒
10、息后神经细胞受损的3个阶段,窒息后神经细胞受损分为3个阶段，这对神经复苏很有意义：原发性：发生于窒息开始时再灌注（反应性）：发生于再灌注、组织恢复供氧阶段迟发性（继发性）：开始于6-12小时，持续数天,23,窒息后神经细胞受损的3个阶段 窒息后神经细胞受损分为3个,24,24,HIE的临床表现,HIE患儿生后常处于抑制状态，肌张力低下（由脑损伤和酸中毒引起）数分或数小时后肌张力增加抽搐有时间窗： 6-12小时出现（占50-60%）（12-24h,占15-20%），2-5天后减少脑水肿：常在24小时出现，最迟48小时。脑水肿出现时肌张力再次降低,25,HIE的临床表现HIE患儿生后常处于抑制状态
11、，肌张力低下（由,临床诊断依据,有明确的宫内缺氧史；出生时窒息；生后12小时内出现意识障碍、肌张力改变、原始反射异常；惊厥及脑水肿体征；有脑干损伤的症状。神经影像神经生理神经生化,26,临床诊断依据有明确的宫内缺氧史；26,HIE诊断,中枢神经系统：HIE（标准）介绍新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准(2019年11月于长沙修订，2019年中华儿科杂志发表)本诊断标准仅适用于足月新生儿 HIE 的诊断。临床表现 是诊断HIE的主要依据，同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。,27,HIE诊断中枢神经系统：27,诊断标准,1.有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的
12、胎儿宫内窘迫表现 (胎心100次，持续5分钟以上；和/或羊水III度污染)，或者在分娩过程中有明显窒息史；2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 3分，并延续至5分钟时仍 5分，和/或出生时脐动脉血气pH 7.00；,28,诊断标准1.有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严,诊断标准(续),3. 出生后不久出现神经系统症状、并持续至24小时以上，如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变 (增高或减弱)，原始反射异常 (吸吮、拥抱反射减弱或消失)，惊厥，脑干征 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高；4.排除电解质紊乱、非窒息所致的颅内出血和产伤等
13、为主要原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。,29,诊断标准(续)3. 出生后不久出现神经系统症状、并持续至24,窒息后各脏器的损伤,呼吸系统：低氧血症的处理高碳酸血症与脑水肿，PPHN的关系低碳酸血症与脑血流减少，PVL的关系,30,窒息后各脏器的损伤呼吸系统：30,循环系统：心肌缺血或心肌钝错（Stun）心收缩力降低（酸中毒）三尖瓣返流肺动脉高压,31,循环系统：31,32,32,新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN）,是指生后肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超
14、过体循环动脉压，使由胎儿型循环过渡至正常 “成人”型循环发生障碍，而引起的心房及/或动脉导管水平血液的右向左分流临床出现严重低氧血症等症状，病多见于足月儿或过期产儿（胎龄34周者为主）,33,新生儿持续肺动脉高压（persistent pulmonar,肺血管适应不良(maladaptation),指肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。常由于围产期应激，如酸中毒、低温、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症等；这些病人占PPHN的大多数，其肺血管阻力增高是可逆的，对药物治疗常有反应。,34,肺血管适应不良(maladaptation)指肺血管阻力,窒息后其他系统的损伤,胃肠
15、道系统：轻度的胃肠道损伤需3天愈合，严重者需7天，应禁食骨髓抑制：在生后5-7天血小板减少代谢：低血糖、低血钙、SIADH肾脏：是“脑的窗口”窒息有尿量正常：死亡率和神经系统损伤分别为：5%和10%窒息少尿：死亡率和神经系统损伤分别为：33%和67%,35,窒息后其他系统的损伤胃肠道系统：轻度的胃肠道损伤需3天愈合，,辅助检查,CT：2-4天示脑水肿；2-4周示白质软化B超：对早产儿颅内出血较好，对脑水肿差EEG：背景活动异常、低电压、等电位（电静息现象）和爆发抑制BAEP：与亚临床HIE的关系？脑血流：阻力增加或降低（1周后无意义）生化：CK-BB（6-10天达峰值，5 IU为增高）烯醇酶（
16、NSE）：12-72小时25g,脑损害轻S-100蛋白：存在于神经胶质细胞，损伤时CSF或血中增加,36,辅助检查CT：2-4天示脑水肿；2-4周示白质软化36,神经影像学改变,头颅超声脑实质弥漫性回声增加（Diffuse increased echogenicity of parenchyma ）皮层沟消失（Effacement of cortical sulci）脑室周回声增加（Increased periventricular echoes）,37,神经影像学改变37,头颅CT,局灶性或弥漫性低密度（Focal or generalized low tissue attenuation
17、）局灶性或弥漫性脑萎缩（Focal or generalized cerebral atrophy ）多囊脑软化（Multicystic encephalomelacia ）*头颅CT对早产儿早期的评估价值有限,38,头颅CT局灶性或弥漫性低密度（Focal or genera,磁共振（MRI）,能发现特异性的损伤类型（specific patterns of injury ）早期诊断（Early diagnosis ）评估和随访损伤后的神经发育（Assessment neurodevelopment after injury） *对急性期HIE价值有限,39,磁共振（MRI）能发现特异性的损
18、伤类型（specific p,40,40,脑梗塞,41,脑梗塞41,Magnetic Resonance Spectroscopy(MRS),42,Magnetic Resonance Spectroscop,神经电生理,EEG低电压)Voltage suppression 爆发抑制burst suppression电静息isoelectric EEG slow wave, 痫样放电focal lateralized epileptiform ischargeaEEG（振幅脑电图）：可动态检测，评估预后BAEP,43,神经电生理EEG43,Doppler颅内血流监测方法,44,Doppler颅
19、内血流监测方法44,Doppler颅内血流监测方法（续）,45,Doppler颅内血流监测方法（续）45,Doppler颅内血流监测方法,阻力指数（RI，Pourcelot index) RI=(Vs-Vd)/Vs搏动指数（pulsatility index,PI) PI=(Vs-Vd)/Vm,Vs,Vm,Vd,46,Doppler颅内血流监测方法阻力指数（RI，Pourcel,严重窒息后脑血流与预后的关系,Doppler血流显示，严重窒息后脑血流（CBF）增加，灌流增多(hyperperfusion)CBF紊乱与新生儿预后差相关我们的观察显示，窒息早期CBF减少，后期血流增多：HIE患儿：2
20、4h RI=0.750.08 72h RI=0.54 0.09,47,严重窒息后脑血流与预后的关系Doppler血流显示，严重窒息,HIE的治疗,“there are no therapies other than supportive measures for perinatal HIE.”Higgins, J Pediatr,2019:148;170一、一般治疗：保持呼吸道通畅，纠正低氧及高碳酸血症和低碳酸血症；维持正常血压；制惊及控制脑水肿维持水电解质平衡，维持正常血糖。,48,HIE的治疗“there are no therapies,治疗,控制液量：不显性失水加尿量，但应保证有效的血
21、管内容量维持正常血糖（75-100mg/dl)血糖过高：乳酸增加，细胞完整性破坏，脑水肿增加由应激产生的高血糖在2-3小时后可出现低血糖,49,治疗控制液量：49,治疗,制惊：可用苯巴比妥20mg/kg, 负和量维持量：3-5mg/kg/d停药根据：临床表现神经系统检查EEG如上述都正常，可在14天左右停药,50,治疗制惊：50,治疗,脑水肿（SIADH）限制液体（但应维持心血管稳定）不显性失水加尿量（常为60ml/kg)脱水剂？激素？,51,治疗脑水肿（SIADH）51,血压,必须维持正常血压MAP： 足月儿：45-50mmHg早产儿：35-40 （1000-2000g)30-35 （100
22、0g),52,血压必须维持正常血压52,脑血流与平均动脉压的关系,窒息新生儿,正常新生儿,脑血流,平均动脉压,53,脑血流与平均动脉压的关系窒息新生儿正常新生儿脑,神经保护的个步骤,54,神经保护的个步骤预防：低体温营养因子，内源性再生和干细胞物,选择性头部降温 （Pediatrics Oct.2019),将冷水通过循环管包裹头部（10oC）将温达72（48-72h)小时，躯干以辐射保暖鼻咽温度降低到34.5 oC (比直肠低1.2oC)直肠温度35.7-36.3 oC监测肛温、前囟、鼻咽温度无明显的副作用,55,选择性头部降温 （Pediatrics Oct.201,56,56,诱导低温机理
23、,HIE神经系统原发性损伤能量衰竭，细胞功能紊乱，Na/K泵衰竭。神经元由于支持细胞（内管内皮，小胶质细胞等）的功能不全而进一步损伤兴奋性氨基酸，NO，自由基等继发性神经元损伤,诱导低温,57,诱导低温机理HIE诱导低温57,Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial(Lancet 2019),234例足月儿6 h34-35C72h结果:总体上两组无差异对aEEG变化较小者（中度HIE）,选择性头部低温有效,58
24、,Selective head cooling with mi,Whole-Body Hypothermia for Neonateswith HypoxicIschemic Encephalopathy(The New England Journal of Medicine,2019),59,Whole-Body Hypothermia for Neo,60,60,全身低温,33.5C72h随访18-22月239例结论:对中、重度HIE能降低死亡率和致残率,61,全身低温33.5C72h61,体温过高会增加脑病机会,NRN全身降温实验的对照资料（与正常体温儿比较）(Shankaran 201
25、9)新生儿食道温度：36.5-40 C死亡率OR 5.9, CI 1.5-22.7死亡或致残OR 4.0, CI 1.5-11.2皮肤温度：35.7-39.3死亡率OR 3.2, CI 1.2-8.3死亡或致残OR 3.6, CI 1.3-10.4,62,体温过高会增加脑病机会NRN全身降温实验的对照资料（与正常体,体温过高会增加脑病机会,上述结果说明：对窒息病人应避免体温过高建议保持在36-36.5 C（但仍应作进一步的评估）,63,体温过高会增加脑病机会上述结果说明：63,HIE时低温的副作用, 血粘稠度轻度代谢性酸中毒心律失常氧利用降低细胞免疫降低凝血、血小板功能降低钾进入细胞内,64,
26、HIE时低温的副作用 血粘稠度64,苯巴比妥 -与患儿死亡或残疾的关系,研究苯巴比妥对照RRGoldberg10/179/150.96Ruth8/215/171.3Hall*3/2010/200.3总结：0.78*23%失访,65,苯巴比妥 -与患儿死亡或残疾的关系研究,疗效未确定的药物或方法,甘露醇激素硫酸镁别嘌呤醇限制液体？,66,疗效未确定的药物或方法甘露醇66,纳洛酮（2019年资料）,在对大于34周的窒息研究中，纳洛酮并不能降低死亡率和并发症的发生率Cochrane database 2019,67,纳洛酮（2019年资料）在对大于34周的窒息研究中，纳洛酮并,干细胞移植,68,干细
27、胞移植68,新生儿HIE预后的评估,神经系统的随访MRI的价值：,69,新生儿HIE预后的评估神经系统的随访69,70,70,新生儿窒息与脑瘫的关系,脑性瘫痪在150多年前被描述，主要病因包括：产时损伤、窒息和早产。曾设想通过改善产科技术会显著降低脑性瘫痪的发生率，但尽管过去20-30年来产科及新生儿监护技术有了很大的进展，围产期死亡、产伤、产时窒息有显著的下降，脑性瘫痪的发生率仍无显著降低。既往有关窒息在脑性瘫痪发生中的作用被过分夸大了目前的证据显示，产时窒息仅占脑性瘫痪患儿的较小部分窒息后CP的发生率：6-35%,71,新生儿窒息与脑瘫的关系脑性瘫痪在150多年前被描述，主要病因,窒息与脑
28、性瘫痪的关系(续),目前的资料认为即使产科处理合理，如应用电子胎心监护，也未能显著减少脑性瘫痪的发生。多数脑性瘫痪患儿出生前已有大脑损伤，使出生时更易窒息，成为致脑性瘫痪的原因多数脑性瘫痪病人无窒息病史。窒息与脑性瘫痪的关系的评估困难在于对产时窒息的判别较为困难临床上常错误地将Apgar评分等同于产时窒息，导致窒息的过多诊断,72,窒息与脑性瘫痪的关系(续)目前的资料认为即使产科处理合理，如,窒息与发生脑损伤的预测？,产时窒息 HIE脑瘫胎心监护：有关， 但假阳性可达99.8%脐血pH： 7.0脑瘫机会增加，但80%随访正常APGAR：3, 仅长期窘迫有价值。APGAR3达20mim中有16%无脑瘫MRI：HIE程度： 轻度预后很好，重度（无反应）90%预后差；中度20-30%预后差,73,窒息与发生脑损伤的预测？产时窒息 HIE脑瘫,窒息后脑损伤预测的准确性,74,窒息后脑损伤预测的准确性方法敏感性%特异性%阳性预测%阴性预,谢谢,75,谢谢75,
