海洋天然药物化学ppt课件.ppt

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1、第十章 海洋天然药物MARINE NATURAL MEDICINE,掌握：已知海洋天然药物主要类型及结构特点；了解：海洋天然药物的发展态势。,重点内容,第一节 概 述一、海洋知多少？,海洋占地球表面积的70.8%.,海洋生物量占地球总生物量的87%； 海洋生物种类达40多万种，占地球生物种类的近80%. 生命起源于海洋。,二、海洋生物的特点 生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系； 次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性； 化合物结构独特、生物活性多样。,海洋天然产物的特点,1、存在大量含卤有机

2、物 海水中的卤素不仅能进入各种结构的化合物中，而且在各类化合物的生物合成过程中起着非常重要的作用，特别是溴离子诱导作用产生的分子环化或重排。,2、结构独特复杂多变且生物活性超强 海洋毒素：河豚毒素（生物碱） 刺尾鱼毒素（聚醚梯类） 二倍半萜：在陆生生物中比较罕见，但在海洋 微生物和海绵中却较多，19962006 年间仅从海绵中分离出的呋喃二倍 半萜就达260多个。,3、结构中含有罕见或特殊基团 氯代碳酰亚胺基、异氰基、胍基、环多硫醚、过氧基以及自然界罕见的丙二烯或乙炔键等.,海洋生物的利用率不足1%，海洋特殊生态环境中的生物资源已成为拓展天然药用资源的新空间，也是目前资源最丰富、保存最完整、最

3、具有新药开发潜力的新领域，海洋将成为21世纪的大药库。,三、海洋药物的研究概况,1、发展历程 始于1960年代1964 年：河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX)结构解析,生物碱,钠通道阻滞剂，毒性是氰化物的1000倍；局麻作用是普鲁卡因的4000倍，价格：1.8亿美元/Kg。,1969年：从加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla中分离得到含量高达1.4%的前列腺素类似物 。,R1=R2=HR1=CH3，R2=Ac,极大地激发了科学家对来自海洋生物活性物质的兴趣。,Drugs from the sea卤代的萜类化合物以及卤代的C15乙酸原类化合物,1970年代,随着各种二

4、维核磁技术以及软离子质谱技术 （如FAB-MS/MS和FD-MS/MS）、单晶X衍射的逐渐应用和成熟，大大加快了对海洋天然产物研究的进程，使得一些结构比较复杂的海洋天然产物的鉴定成为可能。,1980年代,海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代一些结构复杂的海洋天然产物（如大环内酯类、聚醚类、肽类、C15乙酸原类、前列腺素类似物、甾体类等）完成了结构鉴定和生物活性研究其中不乏分子量超过2000甚至3000的超级碳链（Super-carbon chain）化合物。,1990年代,对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具

5、有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。 NCI每年投入到海洋药物研究的科研经费占全部天然药物研究经费的一半以上，每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4 来自海洋生物。,2000年之后,2、目前海洋药物研究的主要领域和成果,新结构的发现活性化合物的研究与开发 海洋生物工程,在2007年由新西兰科学家John W. Blunt和Murray H. G. Munro编著的海洋天然产物词典（Dictionary of Marine Natural Products）一书中记载了截止到2006年中期共发现的30000余种海洋天然产物。 仅2006年和2007年就分

6、别发现新的海洋天然产物779个和961个。,研究成果,头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生素的先例。 海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市场上获得广泛应用。,几个成功开发实例,从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤、免疫抑制剂； 鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin s

7、ulfate A)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。 从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒素 (anthoplearin) A 和 B等。,具有抗癌活性的海洋生物,NCI正在进行临床试验的部分海洋药物,3、发展趋势,半合成技术和合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。 海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段 。 现有技术集成组装是现实可行的新途径。 以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支之一。,第二节 大环内酯类 总体特点 是海洋生物中最常见的一类化合物； 结构中均含有内酯环； 环的大小差别较大，从十到六十元都有。可分为简单大环内酯类化合物、含有

8、氧环的大环内酯类、多聚内酯类、其它类等结构类型。,一、简单大环内酯类化合物 特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。 如海洋软体动物Aplysia depilans中得到的aplyolide A、B、C,为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。,P390：1,2,3,又如从海洋微生物中得到的(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E.,具有抗病毒活性。,P390：4,5,二、内酯环含有氧环的大环内酯类 特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。 如

9、从海绵中得到的sphinxolide E.,具有细胞毒活性。,P390：6,又如从红海海绵Latrunculia magnifolia中分离得到的latrunculin A.,具有很强的毒鱼活性。,P391：12,三、多聚内酯类 特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。 如来源于红藻Varicosporina ramulosa的colletodiol.,P391：14,又如从海洋微生物Hypoxylon oceanicum中分离得到的15G256具有抗真菌活性。,P392：18,四、其他大环内酯类 大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。 如从海绵Hyrtios altum中分离得到的altohyr

10、tin A等。,抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。,P392：19,又如从海鞘中得到的ecteinascidin 743(ET743).,为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理，且不易产生多药耐药性。2007年欧盟已批准该药（商品名Yondelis）用于晚期软组织肿瘤的治疗。,聚醚类化合物是赤潮产生的重要毒性成分。,第三节 聚醚类化合物,是海洋生物中的一类毒性成分；常见的有聚醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚和聚醚三萜等四大类，其中以聚醚梯和线性聚醚因结构巨大、毒性强而著名。,特点： 结构中含有多个以六元环为主的醚环 ； 醚环间反式骈合、形成骈和后聚醚的

11、同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有 “聚醚梯”之称。 聚醚梯上有无规则取代的甲基； 极性低，为脂溶性毒素。,1、聚醚梯类,如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。,MW=3482,P394：33,线性聚醚 特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。 如从岩沙海葵中分离得到的palytoxin,P394：34,大环内酯类聚醚 如扇贝毒素（pectenotoxin 2，PTX2）,P396：36,聚醚三萜类 特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。 如红藻中分离得到的Auri

12、ol.,P396：39,是海洋生物中另一大类生物活性物质。 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如-氨基异丁酸、Lbaikiain、海人酸、软骨藻酸等。,软骨藻酸,第四节 肽类化合物,-氨基异丁酸,Lbaikiain（蓓豆氨酸）,海人酸,常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。如dolastatin 10（2000年II期临床研究后被否决，对P388白血病细胞的IC50为0.4ng/ml。）,P398：55,又如软体动物海兔中得到的环肽kahalalide F对结核杆菌具有极高的抑制活性。,P399：66,由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。 从十六碳4，7，10，13四烯酸衍

13、生而来的十五个碳原子的非萜类化合物。结构比较简单，往往含有O或其他卤素元素。 有直链型和环状之分。,第五节 C15乙酸原化合物,直链型,P400：66,70,如laurencenyne等。,环氧化合物 不同位置的双键被氧化后，可形成不同大小的氧环（312C）。,P400：72, 75,碳环化合物及其他类似乙酸原化合物,P400：87,前列腺素是一类生理活性很强的、含20个碳的不饱和脂肪酸衍生物。从海洋生物柳珊瑚中发现前列腺素类化合物是海洋天然产物研究最重大成果之一。,第六节 前列腺素类似物,PGE1,1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分

14、离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。,P403：91,92,从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。如从八放珊瑚中分离得到的punaglandin具有抗肿瘤作用。,P404：103,第七节 甾体化合物,甾体化合物是海洋生物含有的一类重要生物活性成分。与陆生植物所含甾体结构相比，具有更为丰富的骨架和支链，或者分子高度氧化、碳键断裂成开环甾体等。,简单甾体化合物,如从海绵中分离得到的dehydroaxinyserol对多种癌细胞具有很强的生长抑制活性。,P405：105,从软珊瑚中分离得到的li

15、tosterol具有很强的抗结核活性。,P405：106,从软珊瑚中分离得到的具有罕见hippurin结构的化合物。,P405：107,开环甾体化合物,按照开环的位置可以分为六类：5,6-、9,10-、8,9-、8,14-、9,11- 和 13,17-开环甾体化合物，其中9,11- 为主要结构类型。如从太平洋海绵中分离得到的jereisterol A.,P406：129,总结,主要结构类型： 1、大环内酯类 2、聚醚类 3、肽类 4、C15乙酸原类 5、前列腺素类似物 6、甾体,一已知海洋天然产物的主要生物活性,1. 抗肿瘤物质 主要为大环内酯、聚醚类和海洋多肽化合物，如Et-743，从海鞘、

16、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中得到。,2. 神经作用物质 主要为海洋毒素，如河豚毒素、海兔毒素等，作用于离子通道，对神经系统起作用。,第八节 海洋天然产物研究实例,3. 心血管作用物质 核苷类化合物，如岩沙海葵毒素，具有减慢心率，舒张冠脉血管，持续降血压的作用。另外，硫酸多糖类，如藻酸双酯钠可以降血脂、改善心脑供血。,4. 抗AIDS海洋药物 主要为海洋萜类和硫酸多糖类化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，且对病毒的装配和释放也有阻断作用。 5. 免疫抑制、抗结核作用物质 主要来源于海洋微生物。,分离方法： 海洋天然产物化学成分微量、较难分离和理化性质差异较大。 柱层析分离虽然传统的硅胶柱层析也

17、在使用，但更多的使用凝胶层析、离子交换、液液逆流色谱和制备高效液相色谱。,结构鉴定方法： 海洋天然产物结构复杂，杂原子较多，而且有多个手性中心，所的化学单体量少（多为几毫克）结构鉴定比从植物中的天然产物要困难。 除了常规的有机波谱法之外，在核磁共振波谱测定中，多用高分辨NMR测定（500MHz)，而且使用多维核磁共振测定技术。（2D, 3D NMR) 另外，对于结构中的手性中心，一般采用带有不同手性中心的手性试剂进行化学反应(MTPA)，X-射线单晶衍射和园二色谱法（CD）等。,Et-743：来源于红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的 一种抗肿瘤活性成分。,二研究实例,

18、19721996(from crude extracts to total synthesis, University of Illinois).20002007（from clinical trial to gain approval, 西班牙Pharmamar公司）,Et-743的研究内容,1、提取与分离2、结构确定3、药理活性研究4、构效关系研究5、制备工艺研究（化学全合成或半合成）,1、提取与分离,2、结构鉴定,方法：FAB MS/MS + 1D-& 2D-NMR,3、药理活性研究,体外活性研究体内活性研究临床研究I期临床试验主要确定了最高耐受剂量、最佳剂量及药代动力学。 期临床研究开

19、展了对乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌及多种肉瘤的疗效及毒性的研究。,4、构效关系研究,5、制备工艺研究,1996年，E.J.corey等首先报道了Et-743的全合成工艺，经过40多步反应以总收率为0.53%得到Et-743。2002年，Fukuyama等利用多组分反应完成了Et-743的全合成。整个路线也经历了40多步反应，总收率达到0.78%。目前至少已报道了4条不同的全合成路线。,全合成研究：,2000年，euevas等由天然产物eyanosafracin B为起始原料进行了半合成研究，共经过21步反应以1.0%的总收率得到ET-743。,半合成研究：,填空题,1、 目前研究发现的海洋天然产物中结构特殊、药理活性明显的化合物主要结构类型有_、_、_、_、_、_等。2、大环内酯类化合物根据结构类型不同可分为：_、_、_、_等。,3、 酯环上超过一个酯键的大环内酯类化合物，称为 _。4、 _是海洋生物中一类毒性成分，如沿海赤潮的毒鱼作用。 5、一部分聚醚类化合物的特点是结构中 含有多个以_为主的醚环，醚环_骈合，形成骈合后聚醚的同侧为_结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称_ _。,