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1、1,生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施,中国协和医科大学,2,速释和常释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计缓释释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计,生物等效性临床试验的设计,3,可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。,生物等效性临床试验的设计,4,受试者的数目FSDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算,生物等效性临床试验的设计,5,交叉试验设计时的把握度曲线,6,7,平行试验设计时的把握度曲线,8,9,10,如果试验药物是前药
2、怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,生物等效性临床试验的设计,11,如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。国内没有国外市场上公认的主导产品作为标准参比药物时怎么办？,生物等效性临床试验的设计,12,入选标准：男性健康受试者，1840 周岁。体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（1925）内。签署知情同意书.,生物等效性临床试验的设计,13,剔除标准：通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。临
3、床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝炎，不论是急性或慢性者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。,
4、生物等效性临床试验的设计,14,为什么受试者尽量选择男性？消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。,生物等效性临床试验的设计,15,为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组受试者？取决于试验药物的半衰期，即试验周期的长短。,生物等效性临床试验的设计,16,药代动力学试验的类别,药代动力学试验的归类：I期临床试验有些II期临床试验和改变给药途径的新药需要做药代动力学试验桥接试验,17,线性药代动力学研究开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、平行、单剂、多周期试验
5、设计双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计,药代动力学临床试验的设计,18,稳态药代动力学研究开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计,药代动力学临床试验的设计,19,药代动力学临床试验的设计,食物对药代动力学的影响开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计,20,药代动力学临床试验的设计,特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学,21,药代动力学临床试验的设计,进行PK/PD Link研究的先决条件考虑法规是否有要求是否有
6、合适的PD评价指标特殊的软件,22,受试者的数目FSDA指导原则：至少8例不需要根据统计学的把握度进行计算,药代动力学临床试验的设计,23,受试者的性别FSDA指导原则：男女各半线性药代动力学研究中尽量使用男性,药代动力学临床试验的设计,24,受试者的入选剔除标准根据FSDA指导原则因试验方案而异，例如Sildenafil和FN-126,药代动力学临床试验的设计,25,取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）FSDA指导原则：至少9个点避免第1个取血点是Cmax在消除相应至少有3个取血点取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至Cmax的1/10-1/20。,药代动力学临床试验的设计,26,拉丁方设计,存在：ABC, BCA,CAB缺少：CBA, ACB, BAC试验设计不是很均衡。,27,双拉丁方设计,仍然12位受试者。分为6组，每组2人。试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。,28,试验设计,随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给药的平行试验设计受试者：绝经期妇女60名受试者分为4组，每组15人，随机分配10人服用FN-126，5人服用安慰剂。递增剂量（5，10，20，40mg），单次服药。试验药:安慰剂2:1,
