《痛风高尿酸与肾脏及降尿酸药物治疗原理详解ppt课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《痛风高尿酸与肾脏及降尿酸药物治疗原理详解ppt课件.pptx（109页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、主要内容,尿酸与肾脏高尿酸血症肾损伤的表现与机制高尿酸血症肾损伤的干预治疗,尿 酸一个让人又恨又爱的话题,高尿酸血症危害,血 尿 酸 升 高,沉积于关节,沉积于肾脏,刺激血管壁,痛风性关节炎,痛风性肾病尿酸结石,动脉粥样硬化,诱发或加重糖尿病,关节变形,尿 毒 症,加重冠心病高血压,损伤胰腺细胞,刺激胰腺细胞,类似维生素C的抗氧化剂对神经系统的发育有重要意义和人类储存Na的能力密切相关,尿酸的益处,尿酸在人体的转运,影响肾对尿酸转运的因素,年龄内分泌因素尿PH值药物,细胞外液量尿流率酸中毒、碱中毒肾功能,高尿酸血症,肾功能,影响肾对尿酸转运的因素,CKD与高尿酸血症：谁因谁果？,SCr小于13
2、2mol/L时，尿酸升高不应大于536mol/L；SCr132-176mol/L时，尿酸升高不应大于595mol/L；SCr大于176mol/L时，尿酸升高不应大于714mol/L 。,肾对尿酸的转运,100%经肾小球滤过近端肾小管的复杂处理过程S1段98%主动重吸收S2段主动重吸收减少，分泌量增多，达50%S3段被动弥散入血-分泌后重吸收40%-44%最终随尿排出占6-10%,GFR不是唯一影响血尿酸的因素,肾小球滤过的尿酸98%被肾小管重吸收，尿酸的排泄主要靠肾小管的再分泌，是一个主动分泌的过程肾脏排泄尿酸的能力容易受到损害,影响肾对尿酸转运的因素,年龄及雌激素水平,影响肾对尿酸转运的因素
3、,降低血尿酸雌激素：增加尿酸排泄糖皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加盐皮质激素：扩张血容量，尿酸清除率增加增加血尿酸血管紧张素：减少肾血流，尿酸清除减少去甲肾上腺素：减少肾血流，尿酸清除减少,内分泌因素,影响肾对尿酸转运的因素,尿pH7.0，尿酸盐最高溶解度1200umol/L。尿pH4.5-5.0，尿酸盐溶解度900umol/L，易形成结石。血PH7.4，尿酸盐最高溶解度420umol/L，超过500umol/L，尿酸盐沉淀。,PH值,影响肾对尿酸转运的因素,升高血尿酸抑制肾小管分泌尿酸：速尿、乙醇、小剂量水杨酸、吡嗪酰胺等。促进肾小管重吸收尿酸：噻嗪类利尿剂、甘露醇等。降低血尿酸抑制肾小
4、管重吸收尿酸：丙磺舒、苯溴香豆酮（痛风利仙）大剂量水杨酸等。抑制尿酸生成：别嘌呤醇、非布司他等。,药物,影响肾对尿酸转运的因素,细胞外液量细胞外液量：尿酸重吸收减少，分泌增加，血尿酸降低。细胞外液量：尿酸重吸收增加，分泌无改变，血尿酸增加。尿流率尿流率2ml/min，肾小管内尿酸浓度明显升高，弥散入血，血尿酸升高。远端肾小管的液体流速对尿酸清除率无影响。,影响肾对尿酸转运的因素,酸中毒乳酸、羟丁酸减少尿酸的排泄，直接抑制肾小管对尿酸盐的排泄。高乳酸血症，剧烈运动，酒精中毒，饥饿等使尿酸排泄减少血尿酸升高。碱中毒细胞外液量减少血尿酸升高。,肾对尿酸转运-转运子的发现,有机阴离子转运蛋白家族（Or
5、ganic anion transporters，SLC22A家族）URAT1（urate/anion exchanger）尿酸重吸收氯沙坦和苯溴马隆通过抑制URAT1对尿酸的重吸收吡嗪酰胺则促进URAT1对尿酸的重吸收URAT1和Na（+）/H（+）交换调节因子3OAT4和OAT10OAT1和OAT3,葡萄糖转运子SLC2A9（Glucose transporter family member SLC2A9）和果糖和葡萄糖重吸收有关与尿酸的转运关系密切SLC2A9和尿酸的重吸收有关SLC2A9基因影响人群的血尿酸水平氯沙坦和苯溴马隆可抑制SLC2A9重吸收尿酸的作用,多重药物抵抗蛋白（Mul
6、tidrug resistance proteins）MRP4，近端肾小管上皮细胞管腔侧，负责尿酸从细胞向管腔内分泌。ABCG2：表达于近端肾小管上皮细胞管腔侧，同样负责尿酸从细胞向管腔内分泌。其他相关的转运子位于近端肾小管细胞的钠/磷共转运子（sodium/phosphate cotranspoter NPT4）和近端肾小管对尿酸的排泄有关。,主要内容,尿酸与肾脏高尿酸血症肾损伤的表现与机制高尿酸血症肾损伤的干预,高尿酸血症肾损伤的表现高尿酸血症肾损伤机制探讨高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别,高尿酸血症肾损伤的表现与机制,痛风性肾病的分类（传统）,尿酸性泌尿系结石急性痛风性肾病慢性痛风性肾病,急
7、性痛风性肾病,肾椎体肾小管内尿酸沉积，无纤维化（大体）,急性痛风性肾病,髓质肾小管内尿酸沉积Schultz染色（X6）,髓质肾小管内尿酸沉积，受累小管扩张，上皮细胞损伤，节段裸基底膜，无间质炎症反应（HE X 125）,慢性痛风性肾病,光镜：早期仅在髓袢和集合管内出现尿酸盐结晶；进而肾小管上皮损伤和崩解，尿酸盐沉积于肾间质，肾间质继发淋巴和单核细胞浸润、多核巨细胞形成和纤维化。,免疫荧光：无异常发现电镜：肾小管上皮细胞内和肾间质出现针状结晶。,章友康.谌贻璞。慢性肾脏病高尿酸血症治疗的争论和进展.中华肾脏病杂志2011，27（2）：72-76.,病例,病史：男性，44岁，发现血肌酐升高5年。近
8、5年来血压135-160/95-100mmHg，血肌酐114-151mol/L。查体：BP：135/96mmHg、其余正常。理化检查：24小时尿蛋白定量0.2g。GLU4.22mmol/L、Cr114umol/L、TC4.26mmol/L、TG3.52mmol/L、UA578 umol/L 、ALB43.9g/L。B超：右肾9.95.1cm，左肾9.3cm4.5cm。其他：眼底A/V=1：2，黄斑中心凹反光消失，未见出血渗出。心胸比正常、心电图正常。,病理,免疫荧光：IgG-、IgA-、IgM - 、C3、C1q、FRA、Alb。光镜：皮质肾组织2条，髓质肾组织1条，25个肾小球中11个球性废
9、弃，其余肾小球体积增大，系膜区增宽不明显，袢开放尚好，节段袢皱缩。皮质区小灶状肾小管萎缩、基底膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚，管腔内见蛋白管型，皮质间质灶状纤维化，单个核细胞浸润灶性聚集，髓质间质纤维化+-+。间质血管病变多样，动脉平滑肌细胞增多，血管壁增厚，细动脉管腔狭窄、闭锁，弹力分层。,病理（续）,电镜：1个肾小球。肾小球系膜区增宽，基膜样物质增多，肾小球毛细血管袢开放尚好，节段性基膜扭曲、塌陷；肾小球足细胞节段足突融合，少量微绒毛化。肾小球基底膜、上皮下及系膜区均未见电子致密物沉积。肾间质区域见浸润细胞及有明、暗带分布的胶原纤维。病理诊断：（1）肾间质小动脉病变；（2）肾小球体积增大，球
10、性硬化（11/25）；（3）肾间质慢性化病变。高度提示肾脏病变与高尿酸血症（HUA）相关。,高尿酸血症肾损伤的特征,高尿酸,肾脏小动脉损伤,弥漫性肾小管间质损伤,与其他代谢因素如高血压、高血脂、等,高尿酸血症肾损伤的表现高尿酸血症肾损伤机制探讨高尿酸血症肾小动脉损伤的鉴别,高尿酸血症肾损伤的表现与机制,高尿酸血症，肾病的隐形杀手,高尿酸血症引起肾脏损伤的机制,Kang DH, et al J Am Soc Nephrol ,2002,13:2888-2897.Mazzal M, et al. Hypertension, 2001, 38:1101-1106 .,高尿酸导致肾小动脉硬化的机制,诱
11、导炎症和内皮功能障碍局部RAS激活氧化应激 ,肾小动脉硬化增厚,肾小管间质纤维化,高尿酸血症肾损伤的表现高尿酸血症肾损伤机制探讨高尿酸血症肾小动脉硬化的鉴别,高尿酸血症肾损伤的机制探讨,高血压恶性高血压高尿酸血症,高尿酸血症肾损伤的鉴别诊断,恶性高血压引起的血管病变：主要在叶间动脉内膜增厚、粘液样水肿，血管腔内见纤维素样坏死，管腔可被栓子堵塞；纤维素样坏死可从血管极延入入球动脉，致使整个肾小球节段或球性坏死。高血压良性肾动脉硬化症：透明变性为良性肾动脉硬化肾血管病变的特征，最常见于入球小动脉。高尿酸血症引起的血管病变：其特点包括平滑肌细胞数量增加，致使血管壁增厚，小动脉闭锁、废弃，动脉外膜纤维
12、化伴细胞浸润。,主要内容,尿酸与肾脏高尿酸血症肾损伤的表现及机制高尿酸血症肾损伤的干预,高尿酸血症肾损伤的危害尿酸的目标值如何干预临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,血尿酸与糖尿病肾病（1）,2108例T2DM患者，血尿酸水平升高可导致eGFR下降、ACR升高，增加糖尿病患病发生CKD风险。而且血尿酸水平在正常范围内，随着其浓度增加，eGFR依然下降。,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,血尿与糖尿病肾病（2）,前瞻性研究，263例T1DM患者评价血尿酸水平能否作为糖尿病肾病的预测指标所有病人在糖尿病确诊后和出现白蛋白尿前测血尿酸平均随访期18.1年,Hovind,
13、et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,Hovind,et al. Diabetes. 58:1668-71,2009,糖尿病病程(年),MAU累积发生率(%),血尿酸249mol/L,血尿酸249mol/L,血尿酸与高血压（1）,临床研究发现，高尿酸在25%高血压病人中存在。在降压治疗（尤其是利尿剂治疗）病人中发生率为40-50%。近年来多个大型的流行病学研究，显示血尿酸可预测高血压的发展和预后。,血尿酸与高血压（2）,血尿酸与高血压（3）,美国规范老年化研究（The Normative Aging Study）显示，血尿酸357-381umolL,患高血压危险性显
14、著增加.,Relative Risk(95%CI),SUA(umol/L),Hypertension, 2006,48:1031-1036,血尿酸与IgA肾病（1）,223例IgA肾病患者，与血尿酸水平正常的IgA肾病患者相比，合并高尿酸血症者（男性450umol/l，女性340umol/l），累计生存率明显下降。,Nephrol Dial Transplant,2000,15(1) :34-42,肾功能正常的IgA肾病患者,所有IgA肾病患者,P0.01,P0.02,血尿酸与IgA肾病（2）,回顾性分析了353例肾活检明确诊断的IgA肾病患者，其中合并高尿酸血症者112例评价血尿酸水平与Ig
15、A肾脏进展的关系主要终点为血肌酐倍增或需要肾脏替代治疗平均随访时间5年,CKD 1-3,CKD 1-2,CKD 3,肾脏生存率(%),肾脏生存率(%),肾脏生存率(%),Shi,et al. Kidney Blood Press Res. 35:153-160,2011,血尿酸与IgA肾病（3）,当IgA 肾病患者血尿酸水平升高至360mol/ L 以上水平时,肾内动脉病变的发生率明显升高;且随着患者血尿酸水平的升高, IgA 肾病患者动脉病变的发生率随之升高。,中国中西医结合肾病杂志,2005, 6（6）：329331.,Luxia Zhang, Fang Wang, Li Wang, et
16、 al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet 2012; 379: 815822.,血尿酸与CKD发生发展（1）,全国流行病学调查发现 高尿酸血症是CKD的重要危险因素（OR值9.30）,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. lancet, 2012, 379(9818): 815-822,尿酸升高可能对肾脏排泄尿酸的能力产生影响,血尿酸与CKD发生发展（2）,入选49295例无心血管疾病的患者，发现血尿酸越高，CKD发生风险越大血尿酸男性7.1
17、mg/dL与5.4mg/dL相比，女性5.5mg/dL与3.8mg/dL相比，发生CKD的风险比均增加4.67倍（P0.0001）,Nephrol Dial Transplant (2010) 25: 35933599,血尿酸与CKD发生发展（3）,无症状高尿酸血症是新发慢性肾病的预测因素，降尿酸治疗可显著减少慢性肾病的发生。,慢性肾脏病发病率,血尿酸7.0mg/dL,血尿酸7.0mg/dL,时间（月）,P0.01,BMC Nephrology.2011; 12:31.,.Am J Kidney Dis 2004; 44:642-650.,血尿酸与CKD发生发展（4）,女性,0,2,4,6,8
18、,10,男性,血尿酸(mg/dl),6.0,ESRD/每1,000人,7.0,7.0,6.0,通过对48177例患者平均7年的随访发现：无论男性还是女性，如果血尿酸水平不能达标，发生ESRD的风险将大大增加；而血尿酸控制良好的人群，可大大减少肾功能继续恶化的风险。,4倍,9倍,血尿酸与CKD发生发展（5）,入选49413例成人，与血尿酸水平5.0-6.4mg/dL的人群相比，血尿酸5 mg/dL的人群ESRD风险增加7倍,Cleveland Clinic Journal of Medicine .2008; 75 (S5): S13-S16,血尿酸（mg/dL）,血尿酸与ESRD,血尿酸392
19、mol/L（6.6-8mg/dL)，ESRD风险显著升高男性增加0.94倍（HR 1.94 ，95% CI 1.203.14,P= 0.007) 女性增加4.20倍（校正HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P =0.01),累计风险,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,累计风险,随访时间（年）,血尿酸,1-4组,5组,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性,女性,血尿酸与全因死亡,2449例正常肾功能者观察血尿酸水平与ESRD发病率及死亡率之间的关系血尿酸值分为五分位数(Q1: 4.3 0.6mg/dl； Q5: 7.3
20、 0.7mg/dl）观察时间24-28年,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,血尿酸7.3+0.7mg/dL,全因死亡风险增加36%( 95% CI为11-66%），且女性表现得更加明显。,累计生存率,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,累计生存率,血尿酸,1-4组,5组,随访时间（年）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 25582566,男性P=0.02,女性P=0.001,高尿酸血症肾损伤的危害尿酸干预的目标值如何干预临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,治疗目的,治疗目的,各国指南推荐，保持血尿酸水平3
21、57umol/l（6mg/dl）是治疗痛风的关键,高尿酸血症的治疗路径,每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360mol/L(痛风者300mol/L),中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期，Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,高尿酸血症肾损伤的危害尿酸干预的目标值如何干预临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,改善生活方式、多饮水、碱化尿液等积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,高尿酸血症肾损伤的治疗,降尿酸药物,抑制尿酸
22、生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆,新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂,促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,苯溴马隆的作用靶点,治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；其代谢产物 6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外，血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用；肾结石患者禁用。积水、多囊肾、海绵肾 等导致尿液排出障碍的疾病禁用；嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁
23、忌。偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害,苯溴马隆使用注意事项,别嘌醇与非布司他：作用靶点,PNP:嘌呤核苷磷酸酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),别嘌呤醇,嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,非布司他,XO:黄嘌呤氧化酶,XO:黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),非布司他,别嘌醇与非布司他：别嘌呤醇的特点,别嘌醇与非布司他：非布司他的特点,别嘌呤醇,肝脏代谢,肝脏代谢,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,别嘌醇与非布司他：排泄途径,活性产物,非活性产物,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidas
24、e Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,*P0.05（和安慰剂相比）*P0.05（和别嘌呤醇相比）,SUA 6.0 mg/dl,别嘌醇与非布司他：临床疗效（1）,尿酸值 6.0 mg/Dl,的患者比例,轻、中度肾功能不全患者,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,别嘌醇与非布司他：临床疗效（2）,1.主要发生在最初使用 的几个
25、月内。 2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎(4)在美国发生率是1： 1000(5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇引起的超敏反应,尿酸持续达标的策略,高剂量降尿酸药比低剂量更有效,氯沙坦非诺贝特 阿托伐他汀 卤芬酯和Arholofenate,联合降尿酸药,非布索坦 BCX4208RDEA-594 普瑞凯希,“一箭双(三）雕”药,新型降尿酸药,联合用药,基础治疗,分解尿酸,抑制尿酸合成,促进尿酸排泄,正确选择现有药加大现有药剂量,高尿酸血症肾损伤的危害尿酸干预的目标值如何干预临床验证,高尿酸血症肾损伤干预,Clin J Am Soc N
26、ephrol. 2010,5(8):1388-93.Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk.Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincn A, Arroyo D, Luo J.,慢性肾脏病，eGFR60ml/min筛查期3月内无住院史及心血管疾病史肾功能稳定：基线Scr水平3月内升高不超过50%,不能耐受别嘌醇治疗存在活动性炎症或炎性疾病HIV慢性肝病正在接受免疫调节治疗
27、者,纳入标准,排除标准,分组情况,随机分组：治疗组100mg/d别嘌醇，对照组：基础治疗。随访：23.47.8个月。观察指标：血压、肌酐、尿蛋白、HGB、ESR、CRP、C-胱抑素、血纤维蛋白原、ALB。6，12，24个月分别记录一次,临床终点,住院心血管事件进入透析死亡,基线水平,两组随访过程中的血压情况,UA及eGFR,肾功能变化趋势,炎症分子,心血管事件发生率,研究结论,降低UA水平同时，降低了肾小球内静水压，因此有助于提高GFR水平。尿酸降低可降低炎症反应、延缓肾脏病进展，降低心血管事件和住院风险。但是该研究的不足：未对研究者实施盲法；所有患者均进行饮食控制，不除外饮食对UA的影响；他汀类药物、抗血小板药物及RAAS抑制剂均未控制。,小 结,尿酸与慢性肾脏病,上工治未病，见肝之病，知肝传脾，当先实脾，四季脾旺不受邪，中工不晓相传，见肝之病，唯治肝也 。 张仲景,高尿酸血症肾损伤早期干预,无症状高尿酸血症,肾脏小动脉损伤,弥漫性肾小管间质损伤？,上工,中工,THANK YOU,
