《益生菌与肝性脑病ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《益生菌与肝性脑病ppt课件.ppt（45页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、益生菌与肝性脑病,新疆 营养研究所,HE发病率高1-2亚临床HE(MHE): 51.3% (国外: 60%-80%)临床HE(HE)：30%45%(肝硬化住院患者)HE预后差21年生存率 42%，3年生存率23%,肝性脑病(Hepatic Encephalopathy,HE),1徐传涛 等. 肝脏 2009;14(2):155-1572 Poordad FF. Aliment Pharmacol Ther. 2005;25(Suppl.1):3-9,肠腔菌群紊乱肠源性氨生成肠源性毒素碱性肠腔环境(pH6.5),脑功能障碍血氨干扰能量代谢破坏中枢神经递质平衡内毒素引起炎症反应，脑细胞水肿,细菌内
2、毒素(LPS)氨、硫醇、吲哚,解毒功能,肝硬化,肠壁通透性,全身炎症反应,我国临床肝性脑病药物治疗现状,口服不吸收双糖乳果糖 一线治疗药口服不吸收抗生素第二三代头孢 加重肠道菌群紊乱甲硝唑 加重肠道菌群紊乱喹诺酮类 加重肠道菌群紊乱利福昔明,乳果糖 + 抗生素是临床治疗MHE常用药,抗生素后不同肠菌属恢复不同，导致耐药菌发生,Source: Young VB, et al. Journal of Clinical Microbiology 2004;March:1203-1206,受试者连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗并发生AAD，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周
3、(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量,抗生素引起菌群紊乱导致耐药菌出现,试验设计：前瞻性、随机双盲对照试验用药方案：接收杀灭Hp三联抗生素治疗的患者(n=155)对照组(n=79)：三联抗生素1-7天益生菌组(n=76):三联抗生素1-7天+益生菌制剂1-21天检查项目肠道菌群计数：入组前、第1天、第7天、第35天耐药菌株监测：阿莫西林耐药肠球菌；卡拉霉素耐药肠球菌,Plummer SF, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;26:69-74,国际抗微生物制剂(IF=3.032, 2010),备
4、注：1、三联抗生素：阿莫西林(1g, bid)+卡拉霉素(500mg, bid)+兰索拉唑(30mg, bid)，连续口服7天 2、益生菌制剂：嗜酸乳酸杆菌CUL60/CUL21+双歧杆菌(2.5*1010cfu/天),益生菌对抗生素治疗后肠道菌群的保护作用,益生菌预防耐药肠球菌出现,Plummer SF, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;26:69-74,两组抗生素治疗后粪便出现耐药肠球菌受试者例数,备注：以阿莫西林抑制肠球菌MIC8g/ml、卡拉霉素抑制肠球菌MIC1g/ml作为抗生素耐药判断标准 N.S.
5、 与抗生素治疗前比较无显著性差异,155例血清学和病理学诊断的Hp阳性、并接受7天三联抗生素治疗的患者随机分两组，对照组(n=79)只接受三联抗生素治疗，益生菌组(n=76)三联抗生素+口服益生菌制剂(嗜酸乳酸杆菌+双歧杆菌，2.5*1010cfu/天)，分别在入组前，抗生素第1天和35天测定耐药肠球菌的受试者数,中华肝病专家2009年共识首次提出“益生菌制剂阻断肠源性氨和毒性物质产生及吸收”,中华实验和临床感染病杂志 2009;3(4):449-473,调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长减少肠源性氨和毒性物质产生和吸收,中华医学会肝性脑病组专家推荐HE病因治疗药物,2009年肝性
6、脑病专家共识推荐的HE病因治疗药,中华实验和临床感染病杂志 2009;3(4):449-473,2003年首次提出益生菌治疗肝性脑病假设,Source: Solga SF. Medical Hypotheses 2003;61(2):307-313,临床常用HE病因治疗药与益生菌比较,医学假说(IF=1.416, 2009),益生菌可有效治疗肝性脑病,益生菌改善肝硬化合并HE症状疗效显著,已发表的益生菌治疗肝硬化合并脑病临床试验,备注：RCT：随机对照临床试验； RDCT：随机双盲对照临床试验,双歧杆菌治疗稳定期HE的随机双盲对照试验,欧洲消化肝病学杂志(IF=1.66, 2009),Mala
7、guarnera M, et al. European Journal of Gastroenterology 22:199-206,试验设计：前瞻性、随机双盲、平行对照临床试验研究对象：非急性期HE患者(N=125, 84%源自乙肝和丙肝) 对照组(n=62)：乳果糖 治疗组(n=63)：双歧杆菌+寡聚糖，服用1个月观察指标：血氨； 大脑功能,双歧杆菌联合寡聚糖改善HE血氨显著优于乳果糖,*,*,Malaguarnera M, et al. European Journal of Gastroenterology 22:199-206,125例慢性肝病确诊HE患者随机分成两组，一组(对照组)
8、给予乳果糖，另一组(处理组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层,血氨(mmol/L),两组HE患者血氨浓度变化曲线,* P0.001,与乳果糖比较,HE1：轻度肝性脑病,HE2：中度肝性脑病,- SDTM显示，改善HE脑功能显著优于乳果糖,*,*,Malaguarnera M, et al. European Journal of Gastroenterology 22:199-206,125例慢性肝病确诊HE患者随机分成两组，一组(对照组)给予乳果糖
9、，另一组(处理组)给予双歧杆菌+寡聚糖，连续服用60天，分别在服药前、服药30天、60天测定患者血氨和大脑功能指标，两组患者根据West-Harven量表分成HE1(轻度)和HE2(中度)两个亚层,得分,HE患者脑功能(SDTM, 符号数字测验)变化,* P0.001,与乳果糖比较,*,*,HE1：轻度肝性脑病,HE2：中度肝性脑病,含酪酸梭菌制剂治疗肝硬化HE的临床试验,试验设计：随机对照临床试验研究对象：肝硬化合并肝性脑病患者(N=105)试验方案： 乳果糖组(n=35)：乳果糖 30-60ml/日，连续服用30天 益生菌组(n=35)：益生菌 1粒, tid 连续服用30天 乳果糖+益生
10、菌组(n=35)：乳果糖(30-60ml/日)+益生菌(1粒，tid)，连续1个月观察指标：脑功能、静脉血氨、肝功能,欧洲消化肝病杂志(IF=1.662, 2010),Source: Sharma P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,研究用益生菌制剂：酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌,益生菌制剂显著降低肝硬化MHE患者门静脉血氨浓度,Source: Sharma P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,122例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(
11、n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒, tid, 酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,三组肝硬化患者治疗前后门静脉血胺浓度变化,(mol/L),P0.001,P0.001,P0.001,服用1个月益生菌改善肝硬化轻微脑病的大脑功能,Source: Sharma P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30
12、-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制剂(1粒, tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,三组肝硬化患者治疗前后j大脑功能状态评分,神经-精神功能,血氨浓度,-同时，肝功能指标显著好转(ALT+AST),Source: Sharma P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n=31)服用益生菌制
13、剂(1粒, tid, 酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,血清ALT浓度变化,(IU/L),血清AST浓度变化,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,(IU/L),- 同时，显著改善肝功指标(血胆红素+白蛋白),Source: Sharma P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:506-511,220例肝硬化轻微脑病(MHE)患者随机分成3组，乳果糖组(n=31)每天服用30-60ml乳果糖；益生菌组(n
14、=31)服用益生菌制剂(1粒, tid,适怡，酪酸梭菌+粪链球菌+乳球菌)；益生菌+乳果糖组(n=30)每天按上述两组剂量服用，连续治疗1个月，观察门静脉血氨、肝功能指标、大脑功能评分,血清总胆红素浓度,(mg/dl),血清白蛋白水平,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,(mg/dl),肝性脑病的病理机制,小肠细菌过度增殖，肠道菌群紊乱1-2肠黏膜屏障破坏，肠外细菌移位3异常免疫应答，全身炎症反应4-5肠道蠕动降低，毒物蓄积,1 张美华, 贾林. 中国现代药物应用 2009;3(15):66-682 Zhao HY, et al. Chinese Journ
15、al of Digestive Disease 2004;5:64-67 3 Osman N, et al. Digestive and Liver Disease 2007;39:849-8564 Stadlbauer V, et al. Journal of Hepatology 2008;48:945-9515 Loguercio C, et al. J Clin Gastroenterol 2005;39:540-543,肝性脑病病理：菌群紊乱，抗定植力显著下降,张美华, 贾林. 中国现代药物应用 2009;3(15):66-68,HE鼠结肠双歧杆菌与大肠杆菌计数,Log10 cfu/
16、g,Log10 cfu/g,HE鼠结肠处B/E比值,MHE: 轻微肝性脑病；SHE：有临床症状的肝性脑病； B/E比值：双歧杆菌计数/大肠杆菌计数,组间差异，P0.0001两两组间比较，P0.05,组间差异，P0.0001两两组间比较，P0.05,SD大鼠随机分4组，每组12只，三个处理组分别按硫代乙酰胺隔日腹腔注射制成HE和MHE模型，对照组给予无菌生理盐水；制模1日后大鼠麻醉后剖腹，分别取胃、空肠、回肠段肠内容物行细菌培养,肝性脑病病理：小肠细菌过度增殖,张美华, 贾林. 中国现代药物应用 2009;3(15):66-68,肝性脑病大鼠小肠细菌过度增殖,Log10 cfu/ml肠液,SD大
17、鼠随机分4组，每组12只，三个处理组分别按硫代乙酰胺隔日腹腔注射制成HE和MHE模型，对照组给予无菌生理盐水；制模1日后大鼠麻醉后剖腹，分别取胃、空肠、回肠段肠内容物行细菌培养,MHE: 轻微肝性脑病；SHE：有临床症状的肝性脑病,肝性脑病病理：肠道屏障功能受损导致细菌移位,Cariello R, et al. Digestive and Liver Disease. 2010;42:200-204,各种肝脏疾病肠道通透性(IP)变化,* 与对照组比较，P0.01,肠道通透性增加百分比(%),对照组(n=134),慢性肝病组(n=43),肝硬化A级(n=30),肝硬化B-C级(n=10),受试
18、者测定乳果糖/甘露醇比值(L/M)，L/M比值0.030判断肠道通透性正常；健康对照组M/L比值：0.0160.014；慢性肝病组M/L比值0.0370.04，与对照组比较P0.01 肝硬化组M/L比值0.0560.08，与对照组比较P0.001, 慢性肝病与肝硬化比较，P0.01,57%,34%,消化与肝病杂志(IF=2.972，2010),肝性脑病病理：全身异常免疫应答,Jalan R. Journal of Hepatology 2010;53:580-582,全身炎症反应,肠道菌群：晚期肝硬化病情恶化的“加速器”,Guadalupe GT. Best Practice18(2):353
19、-372,小肠细菌过度增殖,肠黏膜通透性增加,免疫应答功能损伤,HCS：内脏高循环状态SBP：自发性细菌性腹膜炎HE：肝性脑病,需氧菌,厌氧菌,肠上皮细胞,派氏结节 GALT,肝性脑病(HE),肾功能衰竭,内脏器官出血,SBP,肠蠕动毒素蓄积,细菌肠外移位,常乐康：唯一批准用于孕产妇的益生菌制剂,常乐康散剂(500mg/袋)活菌粉含: 酪酸梭菌：5*107cfu 婴儿双歧杆菌：5*108cfu,(500mg X 20袋),(420mg X 24粒),(420mg X 12粒),(500mg X 10袋),常乐康的两个菌株均来自人类肠道的原籍菌,婴儿双歧杆菌,酪酸梭菌,双歧杆菌和梭菌属是人类早期
20、肠道定植的优势菌属,1Adlerberth I, Wold AE. Acta Pediatrica 2009;98:229-2382 Adlerberth I, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:343-350,0-1岁主要厌氧菌的定植率1,时间(天),出生年龄,0-1岁主要厌氧菌的定植量2,1基于欧洲国家(瑞典、意大利、英格兰)0-1岁婴儿出生不同时期测定的粪便严格厌氧菌含量；2基于欧洲国家(英国、德国、意大利、瑞典)324例初生新生儿前瞻性队列研究，测定出生后不同时期的粪便严格厌氧菌含量,梭菌属主要定居于健康成年人回肠和结肠,Tiihonen K
21、, et al. Ageing Research Reviews. 2010;9:107-116,食道,十二指肠,结肠,胃,回肠,空肠,极高安全性,链球菌普氏菌属韦永氏球菌属,与胃内微生物相似 +韦永氏球菌属 +真菌,拟杆菌属双歧杆菌属梭菌属瘤胃球菌属蛋白链球菌属 真杆菌属链球菌属,9.20.68*(log10/g粪便干重),104 CFU/ml链球菌属乳酸杆菌属葡萄球菌属幽门螺杆菌属,双歧杆菌属梭菌属拟杆菌属 韦永氏球菌属肠杆菌属,与十二指肠相似,* (日本)综合临床 1977;26(6):1051-1066,常乐康：减少肠源性毒性物质的生成和吸收,Hernandez IG, et al.
22、Annals of Hepatology 2008;7(2):120-124,益生菌制剂对肝硬化患者肠道调节和保护作用,增强肠黏膜屏障作用，降低通透性促进sIgA合成和释放促进肠粘膜再生修复,优化肠腔环境，重建菌群平衡 抑制细菌过度增殖降低结肠pH值，促进肠蠕动抑制致病菌，促进有益菌,常乐康调节肠腔pH值，抑制肠源性氨的生成,Source: 中国临床药理学杂志 2005;98:449-452,大便pH值,P0.001,30例健康受试者随机分三组，常乐康小剂量组(2粒/日, n=10)，常乐康中剂量组(4粒/日, n=10)，常乐康大剂量组(8粒/日, n=10)，连续服药10天，记录服药前后粪
23、便pH值，肠道优势菌群计数,P0.001,P0.001,常乐康不同服药剂量对健康受试者粪便pH值影响,常乐康提高双歧杆菌、乳酸杆菌数量，抑制产氨、产尿素酶细菌增殖,Source: 傅思武, 等. 中国微生态学杂志 2009;21(10):934-935,常乐康对慢性腹泻患者粪便菌群的作用,慢性腹泻患者连续14天服用常乐康(常乐康胶囊，2粒/次，tid)，治疗前后取患者新鲜大便测定菌群,酪酸梭菌促进肠上皮粘膜再生修复,酪酸梭菌促进初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的实验研究,Source:Ichikawa H, et al. Digestive Disease and Sciences 1999;44(
24、10):2119-2123,隐窝细胞增值率(cell/cm/hr),24只初生8周雄性Wistar乳鼠，连续7天给予酪酸梭菌(107cfu/日)，测定新生乳鼠空肠、回肠、盲肠及降结肠的绒毛膜隐窝处细胞增值率；,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,酪酸梭菌提供肠上皮能量底物，促进粘膜再生修复,正常小鼠结肠,小鼠结肠炎,结肠炎+酪酸梭菌,X 50倍,小鼠结肠炎模型，分别加酪酸梭菌、美沙拉嗪、生理盐水培养21天,Source:Zhang HQ, et al. World J Gastroenterol 2009;15(15):1821-1828,结肠炎+美沙拉嗪,婴儿双歧杆菌刺激
25、肠上皮TJ表达，增强肠道屏障功能,Source: Ewaschuk JB, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G1025-G1034,TJ-Occludin,TJ-Claudin,免疫荧光染色法测定肠上皮T84细胞间的两种紧密连接蛋白,BiCM：含婴儿双歧杆菌培养基,TJ：细胞间紧密连接蛋白,常乐康预防和治疗肝性脑病推荐给药方案,服药剂量：3粒, tid服药疗程：至少30天，推荐长期服用,剂量依赖性(剂量越高，起效越快、疗效越持久),益生菌制剂临床应用的安全性,“益生菌一般来讲是安全的(GRAS)”WHO/FAO1欧
26、洲食品安全委员会2中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识3益生菌的安全性风险1-3菌血症携带和传递抗生素耐药性有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 26(1):17-20,GRAS: The generally recognised as safe(GRAS),目前已经确认不安全的益生菌种
27、/属,肠球菌属1-6菌血症、心内膜炎、泌尿道感染、伤口感染抗生素耐药质粒携带与传播鼠李属乳酸杆菌1-3菌血症(200例)抗生素耐药质粒携带和传播枯草杆菌1,3菌血症、败血症(7例)布拉氏酵母菌3,7-8真菌血症(至少60例),1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 Trends in Food Science 41(11):5340-3,肠球菌属：天然的多药耐药致病菌属,生态特点： 1)
28、 兼性厌氧菌; 2) 环境耐受力极高：pH 4.5-10.0，温度10-45C可生长繁殖； 6.5%高渗盐水、40%胆盐可存活 3) 自我平衡调整能力极强，抗生素后恢复快，不易被杀灭,基因特点： 1) 基因组 染色体+质粒(基因编码，俱侵袭性); 2) 天然具有人体致病基因编码：侵袭酶+黏附分子 3) 大部分肠球菌天然抗生素耐药； 4) 质粒种属内传播，与链球菌属、葡萄球菌属之间传播,http:/en.wikipedia.org/wiki/Enterococcus,代谢特点： 严格的发酵菌，分解肠道内单糖，释放大量短链脂肪酸(为主乳酸)，促进肠道益生菌，抑制致病菌和腐败菌,WHO/FAO共同颁
29、布益生菌选择和安全性评价指南,FAO/WHO联合专家组对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估 2001年10月,Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutrition Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria London. April 30, 2001,不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株,目前已知部分产生乳酸的菌种(如肠球菌)具有致病性，鉴于此
30、，专家组建议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株，理由如下：部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒，导致机体致病；某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引起医源性感染疾病；专家组也认识到部分肠球菌菌株具有益生菌作用，但未显示出对万古霉素耐药的特征；然而，在确定作为益生菌菌株前必须确保该菌株不接收、或不传导万古霉素耐药质粒；,Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutrition Properties of Probiotics in Food Including Powder Milk wit
31、h Live Lactic Acid Bacteria London. April 30, 2001,EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南,人用益生菌生物安全性评估指南欧盟食品安全委员会PROSAFE项目,EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,食品科学与技术(IF=4.051, 2010),EFSA：欧盟食品安全委员会,EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南,“ 鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推荐：避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，其它含有侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用。”,EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,食品科学与技术(IF=4.051, 2010),EFSA：欧盟食品安全委员会,益生菌制剂致病的易感高危人群,1 EU-Prosafe Project Trends in Food Science 40(1):1625-1634,机体免疫力极度低下患者，或者长期使用免疫抑制剂患者ICU病房或长期鼻胃饲患者合并各种基础疾病患者，如 肿瘤患者 HIV感染患者 中性粒细胞减少症 骨髓移植 心脏手术,常乐康：肝性脑病、SBP首选治疗药,
