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1、纳米技术在中药中的应用,前 言,继扫描隧道显微镜的发明并获得1986年物理学诺贝尔奖之后，1990年在美国召开的第一届纳米技术国际学术会议，成为纳米科技发展起步的一个重要标志。同年创刊的两个国际学术杂志纳米技术与纳米生物学表明了科技人员对在纳米科技发展的初始阶段，借助扫描力显微术对生物分子的研究给予期盼。自此纳米技术在生物、医药领域得到了快速发展。,目前纳米技术在中药中的应用可分为两个方面，一方面是纳米级中药粉体，另一方面是中药有效成分的纳米缓释体系。,粉体微细化技术与生物、药学的结合，是当代工业技术与医药科学迅速发展的必然结果。固体药物的溶解释放、机体吸收与生物利用度等都与制剂加工过程中粉体
2、的微细化有密切关系。颗粒大小的量变，带来粉体特性的质变，产生出许多新的性能。化学药物的超细化如微晶结晶法、固体分散法、化学反应法、溶剂蒸发法及球磨机、胶体磨等机械方法己应用广泛，药品超细化是增大药物溶解度、提高机体对药物吸收速度和药物利用度的有效措施。此外药物微米化、亚微米化后，还可改变药物的剂型及给药途径，如药物微囊化后可制成散剂、胶囊剂等。国家“十五”医药发展规划中，将超细粉体技术列为“科技兴药”战略的内容之一，大力推进粉碎技术，实现医药工业结构优化、升级，提升中药品质。因此药物的微细化是今后中药的发展趋势。,1 纳米级中药粉体,1.1 纳米级中药粉体的特性 比表面积大：由于纳米粉体的粒度
3、较小，所以其比表面积相应增大，表面能也增加。如平均粒径为0.010.1m的粉体，其比表面积一般可达1070m2/g 。比表面积大，使其具有较好的分散性和吸附性能。 活性好。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，可起补强作用，参与反应可明显加快反应速度，具有良好的化学反应性能，纳米粉体的性质主要表现在表面性质上。,1 纳米级中药粉体, 颗粒超细化有利于有效成分的释放 中药原药材可分为动植物类药材和矿物类药材两大类。动植物的主要药效成分通常存在于细胞内与细胞间质，且以细胞内为主。植物中药材除有效成分外，还含有大的其他成分，如蛋白质、脂肪、淀粉、树脂、粘液质、糠质
4、、果胶以及构材物质，如纤维素、栓皮、石细胞等。对以常规粉碎、粉末形式入药的中药，有效成分被包裹在未粉碎的细胞内，药物粉粒进入胃肠道后，细胞有效成分比无效成分的分子量小得多，可以透过细胞壁逐渐释放出来，再转移或溶解到胃肠液中，由小肠吸收。药物粒子较粗时，细胞往往几个或数十个聚集在一起，细胞有效成分要穿透多个细胞壁才能释放出来，因此药物的释放速度很慢由于药物在体内的停留时间有限，在极低释药速度的情况下药物有效成分的吸收也极低，并且较粗的粒子在小肠壁上的吸附也少。如果药物粒度过大，混合的均匀度偏低，不同性状的药物成分会因细度、细胞膨胀速度、从细胞迁出速度、在肠壁的吸附性能等的差异，造成吸收速度和程度
5、的不同，从而影响复方药物的疗效。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 颗粒超细化有利于有效成分的释放 陈长洲等的研究工作采用超细粉碎技术对天麻进行粉碎，随着细度的提高，细胞、导管、针晶破碎程度增加，细度在250300目时大部分细胞已破裂，到通过400目时几乎全部破裂，多糖颗粒裸露，从而有利于有效成分的溶解、扩散。溶出度的实验表明天麻素溶出所需的时间，随着细度的提高而缩短。当归超微粉碎后芍药甘等成分的质量分数明显提高。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 有利于生物体的吸收 将植物药材经过超细粉碎时，其有效成分被人体吸收较为简单。药
6、物进入胃中，可溶性成分在胃液作用下即可溶解，进入小肠后溶解的成分开始被吸收。由于药物为超细粒子，其不溶性成分也极易附着在小肠壁上，吸附在小肠壁上的有效成分会快速通过肠壁吸收，进入血液，而且这些超微粒子因附着力的影响排出体外所需时间较长，提高了药物的吸收率。因有效成分从细胞内向细胞外迁移的过程所需时间缩短，不但吸收速度会明显加快，而且吸收量也会增加。如当归通过超细粉体技术细化后能显著提高有效成分在模拟胃液中的溶出量，加快它的溶出速率。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 有利于生物体的吸收 动物类中药有效成分大多以大分子形式存在细胞中，细胞破碎得越细，有效成分提取
7、效果越好。例如水蛙超微散的抗凝活性优于普通散。 对于矿物类药材，相当一部分为水不溶性物质，通过提高药物细度增大其比表面积，来改善体内吸收量及吸收速度。例如超细珍珠粉利于人体吸收，可提高生物利用度。 中药的超微粉碎尚处于初级阶段，是制约中药产业发展的重要瓶颈之一。国家现代中药超微粉成套设备技术产业化示范工程项目于2002年12月正式启动。广州白云山中药厂已从美国引进超微粉成套设备并直接应用于白云山牌乌鸡白凤丸的生产当中。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 增强组织靶向性 超细粉中药的靶向性包括被动靶向和主动靶向性。单核-吞噬系统(MPS)对侵入机体内的小到纳米级
8、的粒子有着强大的识别能力。纳米药物进入体内后，大部分被MPS摄取。 MPS的最主要功能细胞是肝脏的枯否细胞，其次还有脾脏的巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、骨髓组织细胞及胸腔、腹腔等巨噬细胞。有研究证实，纳米载药系统可使给药量的80%的药物集中于肝脏，并可进入肝细胞。中药制成纳米粒子后，当然也具备类似性质。所以，可利用纳米中药的这一被动靶向作用来治疗肝脏疾病或MPS疾病。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 缓释功能 将中药纳米粒进行一定的表面修饰后，可能使中药具有缓释作用。Muller等通过测定固体脂质纳米粒溶液的浊度和游离脂肪酸，研究了采用不同脂质载体和表面活性剂制备
9、的SLN在胰脂酶/复合脂酶中的降解情况，发现SLN的降解速度取决于所用脂质载体和表面活性剂的性质。这对设计有适宜降解速度的SLN具有指导意义。另有研究证实，纳米药物粒子表面所带电荷对其缓释作用也具有重要意义。中药纳米粒因非常小而易于被包裹，从而可以进行表面修饰，也可控制其表面电荷，以达到缓释的目的。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 有利于复方药的均质化 中药一般含水率均为6%以上，且有的又含有一定油性及挥发性成分，属两种极性物质的混合。并且粒度越细，静电及吸附作用越强。在进行超微粉碎的过程中，通过高强度撞击及剪切力的作用使其均匀混合，可达到液相混合及乳化的效
10、果，不会产生油性与水性成分之间的偏析。此时粒子与粒子之间形成半稳定的粒子团，每一个粒子团都包含相同比例的中药成分。这种均质化的中药粉进入胃肠道后很快均匀分散，其水性成分、油性成分及挥发性成分以原有的成分比例同步吸收，与普通粉碎方式粉碎的粉末相比在体内的吸收速度和吸收程度都有改善。由于纤维具有一定的吸收膨胀性，经过超细粉碎的药物粉末，其纤维己达到超细化状态，膨胀质点大大增多，因而具有药物辅料的作用，在胃肠道中可迅速崩解，促进药物有效成分的释放、吸收。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 有利于复方药的均质化 以苍术、黄柏及二妙丸粉碎为例，将生药按比例经倍力微粉机超
11、微后，颗粒大小均匀，混合的均匀度大大高于普通粉碎方法。由于粉碎过程中细胞壁一旦被打破，细胞内水份及油迁出后使微粒子表面成为半湿润状态，粒子与粒子之间会形成半稳定的粒子团 (或称为微颗粒) ，每一个粒子团都包含着相同比例的中药成分，且会由于不同药材的差异，如HLB值、延展性、可破碎性、含水(油)率、吸水(油)性、比重等的不同，而决定粒子团的物理结构组成。,1 纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗, 有利于全粉入药，保留中药的属性和功能 超细粉碎后，中药更易以粉末入药，保留了处方全组分及药效学物质基础，保持了中药的属性和功能主治，体现了中药的辨证施治，整体治疗的特点。,1
12、纳米级中药粉体,1.2 将中药材制备成纳米级粉体的理论依据颗,徐辉碧教授发现中药制剂产生的药理效应不能仅仅归之于药物特有的化学组成，还与该制剂的物理状态密切相关。当药物颗粒达到纳米量级时，会呈现出新的物理、化学和生物特性，据此她提出了“纳米中药”的概念。王晓波等用高能球磨机对复方黄黛片的君药雄黄进行纳米级粉化，用表面改性剂进行表面活性改造。研究发现随球磨时间延长，雄黄粉体晶粒迅速细化到纳米量级，并有向非晶态转变的趋势。在含有活性剂的水中球磨可以得到粉末粒度分布均匀、细小的粉体，粉末中200nm颗粒的粉末可达85%以上，这些粉末是由更细小颗粒组成，即精细结构为20nm以下的细小晶粒和其周围的非晶
13、体。,1 纳米级中药粉体,1.3 纳米中药粉体的研究现状,谢长生教授发明了制备纳米雄黄的方法，将石决明粉末置于高能球磨机的罐中，使球粉保持在15:1-5:1的比例，罐内为真空或惰性气体气氛，控制高能球磨机的转速和时间，调节注入到球磨机双层外套的液氮量，使罐内温度保持在-50100，纳米石决明易于吸收，药效提高明显，并可望成为高效低毒的抗肿瘤药物。谢教授还用高能球磨机制备了纳米蚌类矿物中药，使微量元素含量大幅提高。 杨祥良教授应用该技术制备了易于被人体吸收的纳米石决明和纳米炉甘石，纳米炉甘石抑菌作用显著增强，对金黄色葡萄球菌、艾希氏大肠杆菌和铜绿假单抱杆菌三种细菌的抑制作用与未纳米化的炉甘石比较
14、具有高度显著性差异。徐辉碧教授用同样的方法制备了纳米磁石。 法国纳米透皮技术开始引用在田七跌打风湿软膏、风油精等产品中。,1 纳米级中药粉体,1.3 纳米中药粉体的研究现状,如果是全粉入药，可采取机械粉碎的方法。高速粉碎机、胶体磨、气流粉碎机、高速剪切超细粉碎机等都可以用来制备纳米中药。如果是湿法制备全粉纳米中药，还要使用真空干燥法、喷雾干燥法、超临界流体干燥法进行干燥。,1 纳米级中药粉体,1.4 纳米中药粉体的制备方法,该方法是借鉴西药中纳米粒子或纳米囊的制备方法，将有毒、副作用大的中药或中药的有效成分表面进行修饰制备成纳米粒子或纳米胶囊。可以进行表面修饰的中药提取物有紫衫醉、秋水仙碱、喜
15、树碱、银杏内酷、皂贰、广枣黄酮、葡萄籽原花青素、马钱子总碱等。选用的表面修饰材料是可生物降解的聚合物如聚氮基丙烯酸烷基酷、聚乳酸一聚乙醇酸共聚物，以及天然的大分子，如蛋白、明胶、多糖、脂质体等。,2 中药有效成分表面修饰法,栾立标以司盘和胆固醇为主要膜材，用薄膜分散法制备了喜树碱囊泡。陈大兵以硬脂酸为载体材料，加入卵磷脂，用“乳化蒸发/低温固化”法制备了紫杉醉长循环纳米粒。 孙铭等以聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLGA)作为基质材料，采用超声乳化溶剂挥发法制备PLGA包载去甲斑鳌的纳米微粒。 李向阳等以大豆磷脂为载体，通过旋转蒸发仪和超声粉碎仪制备了青篙油的纳米脂质体发现纳米脂质体可以增强青篙油的
16、抑菌疗效，减少用药量。杨凯等制备了平均粒径为85nm的葫芦素BE聚乳酸纳米微粒，发现葫芦素BE聚乳酸纳米微粒组各时间点颈淋巴结内药物浓度远高于CuBE组，且药物持续作用时间明显长于葫芦素。 杨亚江等以硬脂酸为载体，以聚乙二醉单硬脂酸酯和卵磷脂制备了纳米中药雷公藤/昆明山海棠的新剂型，该剂型具有药效高、毒性低的特点。 也有人把紫杉醇包裹在聚乙烯毗咯烷酮纳米粒子中，体内实验以荷瘤小鼠肿瘤体积的缩小和存活时间的程度来评价药效，结果表明含紫杉醇的纳米粒子比同浓度游离的紫杉醇的疗效明显增加。,2 中药有效成分表面修饰法,目前有人提出可将降糖类中药用对血糖敏感的高分子材料包裹成纳米颗粒（与胰岛素制法类似），该颗粒进入体内后，只有在血糖升高到一定程度后，才释放包裹于其中的中药，从而可在提高药物生物有效性的同时，降低药物的毒副作用。亦可利用人体血压的变化，将降压类中药制备成用可生物降解材料包裹的纳米颗粒，用于高血压的治疗。如果这两种方法能研究成功对中药制剂的现代化将做出重大贡献。,2 中药有效成分表面修饰法,谢谢！,
