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1、,肺癌常用免疫组化标记物初识,宁波二院 呼吸科邹俊勇,目录,CONTENTS,PART,1,肺腺癌的常用标记物,1 TTF-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1) 甲状腺转录因子-1,1.TTF-1 是肺腺癌最常用的免疫标志物之一,80%肺腺癌（+）2.与肿瘤分化程度正相关,分化越差则越可能表达缺失,具有型肺泡上皮细胞/Calar 细胞特征的腺癌近100%阳性3.鳞癌通常不表达TTF-14.TTF-1 也表达于肺神经内分泌肿瘤，包括类癌、50% 的大细胞神经内分泌癌及 90% 的小细胞肺癌5.转移性肺癌中,除了甲状腺癌近100%阳性,少量子宫内膜、子宫颈
2、、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达，但所有类型肾细胞癌均不表达,2 Napsin A (novel aspartie proteinase A 新天冬氨酸蛋白酶A),1.80% 的肺腺癌表达 Napsin A2.与TTF-1相似,Napsin A 在肺腺癌中表达也与组织学类型、分化程度具有相关性3.3%肺鳞癌表达 Napsin A4.肺神经内分泌肿瘤不表达Napsin A5.部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜癌、胆管细胞癌等,TTF-1 和 Napsin A 是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一,3 肺腺癌其它常用免疫组化标记物,CK7（cytokeratin-7）、细胞
3、角蛋白71.敏感性高，近100%肺腺癌表达2.特异性差，30%肺鳞癌阳性,表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌3.转移性结直肠腺癌常阴性,肺泡表面糖蛋白( SP-A、SP-B) 1.主要见于具有型肺泡上皮细胞/ Calar 细胞分化特征的腺癌（分化较好）2.在差分化肺腺癌常常表达缺失,例如起源于较大支气管、具有杯状细胞特征的腺癌(浸润性黏液腺癌、胶样腺癌等),Cam5.2(CK8和CK18)1.100% 的肺腺癌阳性2.约 35% 的肺鳞癌和 20%大细胞肺癌阳性3.其他器官腺癌也几乎均表达,PART,2,肺鳞癌的常用标记物,1 p63与p40,1.敏感性
4、同p63，鳞癌96.8%阳性2.特异性高于p63，腺癌3%阳性，且常局灶表达3.内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌3.6%4.间皮瘤2.4%,1. 90% 的肺鳞癌 p63 呈强烈核表达，必须为弥漫性表达2. 在肺腺癌中的阳性率为10% 33%，常为局灶性3.在内分泌肺癌中：类癌6%,大细胞肺癌15%，小细胞肺癌22%,p63,p40,2 DSG1 桥粒芯蛋白抗体-1 与CK5/6,1,2,3,1.85% 90% 的肺鳞癌表达 DSG3,2.几乎不表达于肺腺癌(2% ),1.75% 100% 的肺鳞癌表达 CK5 / 6,其表达与鳞癌的分化、分级无关2.2% 33% 的肺腺癌可表达 CK5
5、/ 6,但常呈局灶性低水平表达。3.75% 100% 的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达,DSG1,CK5/6,PART,3,神经内分泌癌的常用标记,1 CgA、Syn 和CD56,1,2,3,4,Syn（突触素）：一种突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现，在神经内分泌肿瘤中广泛表达。,肺内分泌性肿瘤 包括典型类癌，非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌， 主要依靠形态学特征,而大细胞癌 的诊断则常需要结合免疫标志物。CgA（嗜铬素A）、Syn（突触素） 和CD56 是最常用的神经内分泌标志物组合,CD56是一种神经细胞黏附分子和NK细胞的标志物，神经内分泌组织及其肿瘤和少数淋巴瘤呈
6、强阳性反应。注:CD(cluster of differentiation),用单克隆抗体法鉴定来自不同实验室的同一的白细胞分化抗原。,CgA（嗜铬素A）：一种位于基质中的大分泌颗粒的蛋白，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达，在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的神经内分泌肿瘤中呈强阳性,2 Ki-67（增殖指数）,1.Ki67是一种增殖细胞相关的核抗原,其功能与有丝分裂密切相关,在细胞增殖中是不可缺少 。2.Ki67标记的是处于增殖周期中的细胞。该标记阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。3.Ki-67 对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用。如典型类癌 的 Ki-67
7、 增殖指数5% ,属于低级别 ,非典型类癌 为 5% 20% ,属于中级别 ，大细胞肺癌通常60% ,属于高级别。,PART,4,标记物的组合应用,1 肺鳞癌与肺腺癌的鉴别,1.TTF-1、Napsin A、CK5/6 和p63(p40)是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合.2.通常 TTF-1 / p63 组合在腺癌和鳞癌均一阳一阴,如果 TTF-1 / p63 均阳性,倾向于诊断腺癌,因为 p63 可以在腺癌中表达而 TTF-1 几乎不在鳞癌中弥漫表达;如果TTF-1 / p63 均阴性,则仍然怀疑腺癌,因为 TTF-1 在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见,而 p63 在鳞癌中的表达非常
8、稳定3.所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴瘤(p63可阳性）。 而 p40 在上述大细胞淋巴瘤中不表达,因此选择 p40 代替 p63 能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌,2 肺腺癌与转移性腺癌鉴别,GATA-3 是乳腺癌的特异性标志物Pax-8、ER 和 PR 表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断;Pax-8、TG 表达有助于甲状腺癌的诊断;PAS 和 PASP 表达则强烈支持前列腺癌的诊断。,肺腺癌常常需要与转移性结直肠腺癌鉴别,对于大部分肺腺癌,利用肺腺癌特异性的标志物如 CK7、TTF-1 和 Napsin A,以及肠癌特异性标志物如 CK20、CD
9、X2 等易与转移性结直肠癌鉴别诊断。,鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位,其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。 目前尚无有效的标志物(组合)将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别。,腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官,未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的 3% 5% 。一些腺癌转移至肺脏时仍然表达“器官特异性”的标志物,借助有效的抗体组合可以进行鉴别诊断。,3 肺癌与胸膜间皮瘤鉴别,缺乏100% 的特异性标志物,因此应至少选择 2 个间皮和 2 个上皮标志物。根据抗体的敏感度和特异度,间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白(Calretinin)、CK5 或CK5/6、Wilms 肿瘤
10、基因 1(Wilms tumour gene-1, WT-1)和 D2-40,肺腺癌最特异性的标志物是 TTF-1 和 Napsin A,p63/p40、DSG3 是肺鳞癌的特异性标志物,4 大细胞肺癌的鉴别,1.根据定义,大细胞肺癌是一类排他性诊断,指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。2.利用抗体组合包括腺癌标志物(如 TTF-1、Napsin A、CK7)、鳞癌标志物(如 p40、p63、CK5/ 6、DSG-3)和神经内分泌标志物(如 CgA、Syn、CD56)可以将 大细胞肺癌 进一步分为 4 种类型:60% 70% 为低分化腺癌,10% 20% 为低分化鳞癌,5% 为 神经内分泌癌、其余为不表达任何标记的未分化癌(非特指类型的 LCC),
