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1、高尿酸血症治疗新观念 - 越早干预 越早获益,南方医院 薛耀明,2013.04.22 广州,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关,立加利仙降尿酸疗效好，安全性高,控制高尿酸血症，药物干预必不可少,高尿酸血症的流行病学和诊断标准,高尿酸血症（HUA）患病率逐年上升,中华内科杂志.1999, 22434中华风湿病学杂志 .1998;（2）,HUA的患病率与饮食和地域相关,我国沿海经济发达地区的高尿酸血症的患病率更高，说明了饮食习惯和结构与HUA有密切关系,1.国外医学心血管疾病分析，2001，28:9112.疾病控制杂志，2003，7（4）:3053083.中国中
2、西医结合肾病杂志，2005，6（7）:401403,患病率 （%）,据统计，代谢综合征患者中39.7%合并患有HUA1；高甘油三酯者中同时发生HUA比率达82%2；糖尿病患者中有25%合并患有HUA2；高血压患者中约35%患有HUA3。HUA为心血管疾病的独立危险因素,1.国际检验医学杂志.2011;32(12):1322-13252.实用老年医学.2006;20(1):6-8页3.实用临床医学.2007;8(10):28-31,代谢综合征患者合并HUA患病率较高,高甘油三酯,代谢综合征,糖尿病,高血压,患病率（%）,HUA患病率,39.7%,82%,25%,35%,高尿酸血症（HUA）诊断标
3、准,正常血尿酸浓度男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血症 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,高尿酸血症的流行病学和诊断标准,高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关,立加利仙降尿酸疗效好，安全性高,控制高尿酸血症，药物干预必不可少,*Multifarious Articles,HUA,糖尿病 一项持续1
4、0年针对4536例患者的研究发现,25%的糖尿病是由于高尿酸导致。,代谢综合征72.9%的男性HUA患者同时具有一个以上代谢综合征因素,支持将HUA纳入代谢综合征 (P0.05)。,高血压Framingham研究表明,血尿酸(SUA)每增加77mol/L,发生高血压的危险比为 1.17(P=0.02)。,肾脏损害HUA明显增加终末肾病的风险，男SUA7mg/dL,女6mg/dL时,终末肾病发生危险:男性增加4倍;女性增加9倍 (P=0.0002)。,脑卒中HUA是脑卒中独立危险因素,并加重患者预后不良。,冠心病HUA是冠心病的独立危险因素，并加重冠心病不良预后。,心肌梗死HUA是心梗的风险因素
5、,SUA 381mol/L,患者死亡率风险比为1.87(P0.05)。,HUA与多个靶器官的损害密切相关,选取住院患者115例（男97例，女18例），分为糖尿病组、HUA组以及糖尿病合并HUA组，比较相关胰岛素指标。结果显示：在HUA+T2DM组，HOMA-IR明显高于其他两组，ISI明显低于其他两组，提示HUA与IR密切相关UA沉积于胰岛可导致细胞功能损害，诱发和加重IR，引起糖代谢紊乱,山东医药.2009;49(47):73-74,HUA引发胰岛素抵抗,对6339例（男2026，女4313）健康体检人群观察显示：血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）存在显著相关（相关系数0.16
6、，P0.0001），同时随血尿酸升高，代谢综合征发生率也增加,HUA加重胰岛素抵抗,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,随访病例数：2951例时间：6-7年随访结果：基线血尿酸水平398mol/L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280mol/L者增加78%,血尿酸水平过高致糖耐量异常和糖尿病发病,Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.,HUA对代谢病危害的相关机理（IR）,胰岛素抵抗与血尿酸之间存在相互促进，相互影响的关系； HUA既是胰岛素抵抗的原因也是胰岛素抵抗的结果,HUA对代谢病危害的相关机理（I
7、R）,Endocrine Reviews.2009;30(1):96-116,尿酸可能通过两种途径对胰岛素抵抗产生影响，一是减少NO介导的血管吸收从而使血糖吸收受损，二是直接升高氧分压造成促炎反应导致胰岛素抵抗,HUA对代谢病危害的相关机理（糖尿病）,尿酸可作为有糖尿病危险因素者发展为2型糖尿病的一个预测因子,随着糖尿病病情进展，糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，肾糖阈下降，尿酸清除率下降，血尿酸上升。胰岛素可促使尿酸等阴离子及钠盐的重吸收增加,从而升高血尿酸水平。并发酮症时，有机酸产生过多，与尿酸竞争分泌，进一步提高尿酸水平。广泛的微血管病变，可使组织缺氧，导致尿酸形成过程中的底物，如腺嘌呤、次黄嘌
8、呤及酶增加；同时使血乳酸水平增加。后者可抑制尿酸重吸收和与分泌相关的离子交换转运系统，使尿酸清除减少，使尿酸水平升高。,HUA和血脂异常密切相关,对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示，尿酸水平独立于生活方式等因素，是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。患者的血浆甘油三酯浓度随着尿酸水平升高而增加,Cardiovascular Diabetology 2011, 10:72,*浓度为取对数后结果,尿酸水平越高，发生高血压风险越大,涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群,发生高血压风险与SUA297mol/L人群相比，增加
9、63%,Hypertension. 2006;48:1031-1036N Engl J Med. 2008 October 23; 359(17): 18111821.,HUA促成糖尿病肾病的发生,入选2108例2型糖尿病患者，探讨尿酸与糖尿病肾病的关系，结果证明：尿酸升高可导致肾小球滤过率的降低以及蛋白尿的产生，增加糖尿病肾病的患病风险；HUA还是肾衰竭的显著预测因素,如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改良 (MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其肾小球滤过率(GFR)也降低（MDRD为GFR评估公式）,Chin Med J 2011;124(2
10、2):3629-3634,ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：肾病饮食调整P0.05,HUA与心肌梗塞死亡率密切相关,入选100例急性心梗患者与50例健康对象，探究尿酸水平与心梗的关系。发现急性心梗患者尿酸水平更高，同时Killip分级级数也相应增加。提示：尿酸水平是心梗发作后患者死亡率有效预测指标,JAPI.2008;56:759-762,说明：Killip分级是用于在急性心梗所致的心力衰竭的临床分级。级患者病死率 85-95%,HUA是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975）和随访研究 (1976-1992) 的患者进行交叉对照
11、分析 (共5926例，年龄25-74岁) 显示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高1mg/dL，心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率：男性增加9% 女性增加26%,美国第三次全国健康与营养调查 （NHANES III）： 血尿酸6mg/dL是冠心病的独立危险因素 血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素,JAMA. 2000;283(18):2404-2410 ;Cardiol Today,1999,2:15,一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、高血脂、肥胖以及高血糖等。,降尿酸治疗降低代谢综合征风险,Am J
12、Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625F631.,降尿酸治疗改善代谢综合征相关临床表现,降尿酸治疗改善代谢综合征的临床表现如高血压，动脉粥样硬化等，减少卒中，有效预防心血管不良事件的发生入选198例HUA合并高血压患者，随机双盲，分别给予单独降压以及降压与降尿酸联合治疗，发现：积极降低血尿酸水平可有效降低血压，且长期的降尿酸治疗比短期治疗更为有效,.中华临床医师杂志.2012;6(18):5520-5523,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,高尿酸血症的流行病学和诊断标准,高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关,立加利仙降尿酸疗效好，安全性高,控制高尿酸血症，
13、药物干预必不可少,无症状高尿酸血症的药物治疗起点与控制目标,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治 2010年第10卷4期,降尿酸治疗应使症状体征得到有效而持续的改善。所有痛风患者降尿酸目标：血尿酸 360mol/L血尿酸控制300mol/L更佳（痛风石能逐渐被吸收，可预防关节破坏及肾损害）,美国ACR2012年痛风治疗指南血尿酸控制目标,Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10):1447-1461,2006年EULAR 痛风治疗建议血尿酸控制目标,降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平低于尿酸
14、单钠的饱和点：,360 mol/L,2007英国痛风治疗指南血尿酸控制目标,复发性、间歇期及慢性痛风 血尿酸水平应长期维持在 5mg/dL（300mol/L）（血尿酸水平低于该水平时体内痛风石可以溶解）,中国GOUT指南血尿酸控制目标,治疗目标：为减少或清除体内沉积的MSU晶体应该使血尿酸6 mgdL （360 mol/L）,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,高尿酸血症的流行病学和诊断标准,高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关,立加利仙降尿酸疗效好，安全性高,控制高尿酸血症，药物干预必不可少,尿酸的代谢过程,体内尿酸的来源： 外源性：20%食物中的核甘酸的分解 内源性：80%内源性嘌呤合成核酸
15、分解产生,HUA的诱发因素,易发人群：高龄、男性、肥胖、痛风家族史、经济状况好饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的 肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）可使血尿酸增加疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，环孢素-A、麦考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,高尿酸血症的治疗建议,改善生活方式2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中，强调生活方式改变是治疗HUA的核心，包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重。积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)关于痛风防治建议中强调
16、，积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。HUA患者避免应用使血尿酸升高的药物,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识，心脑血管病防治 2010年第10卷4期,80%的血尿酸在体内生成，只有20%来自饮食严格控制饮食只能降低70-90mol/L血尿酸，过度控制有害健康,控制HUA，药物干预治疗必不可少,1实用医学杂志.2004;3 : 337-338NEJM 2004;350:1093-1101,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,高尿酸血症的流行病学和诊断标准,高尿酸血症与多个靶器官的损害密切相关,立加利仙降尿酸疗
17、效好，安全性高,控制高尿酸血症，药物干预必不可少,高尿酸血症药物治疗起点及控制目标,降尿酸药物作用机制比较,促排药是降尿酸首选,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙) 适用于更广泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,苯溴马隆的降尿酸疗效明显优于别嘌醇,一项入选91例HUA患者，对比别嘌醇和苯溴马隆疗效的前瞻性实验表明，苯溴马隆疗效优于别嘌醇，50mg-100mg/天的剂量即可很好控制HUA，同时使用别嘌醇300mg/天的患者47%未达到控制目
18、标。,Ann Rheum Dis 1998;57:545549,苯溴马隆起效更快，疗效更强,HUA患者接受苯溴马隆（80mg，qd）、丙磺舒（250mg，bid）、别嘌醇（100mg，tid）治疗，结果显示：苯溴马隆组平均血尿酸水平降低最多，效果明显优于另外两组,.F.Matzkies德国纽伦堡厄尔兰根综合门诊孟昭亨，痛风，北医出版社1997,降尿酸治疗,苯溴马隆降尿酸达标率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,90例HUA患者进行的临床试验显示，血尿酸控制目标为300mol/L时，苯溴马隆 达标率为91%，别嘌醇仅为25%； 血尿酸控制目标为360mol/L时，
19、苯溴马隆 达标率为97%，别嘌醇为53%,0,20,40,60,80,100,P0.001,P0.001,91%,25%,97%,53%,SUA5mg/dL,SUA6mg/dL,达标率（%）,苯溴马隆,别嘌醇,苯溴马隆适用于肾功能不全患者,EULAR 2006对痛风治疗的12项建议苯溴马隆适用于轻中度肾功能不全的患者，但有引起肝毒性的轻度危险性。（注：文献报道发生率约为1/17000）BSR(英国风湿病协会)关于痛风治疗的指南2007苯溴马隆（50-200mg/d）适用于轻中度肾功能不全的患者中国原发性痛风诊断和治疗指南 2011苯溴马隆适用于肌酐清除率CCr 20ml/min的轻中度肾功能不
20、全患者,多数临床试验发现，苯溴马隆不良反应明显少于别嘌醇，罕见严重不良反应一项针对苯溴马隆与别嘌呤醇治疗HUA安全性比较的Meta分析表明，苯溴马隆的不良反应发生率少于别嘌呤醇，别嘌醇组有3例因严重荨麻疹和严重呕吐停药，2例出现肝酶异常；苯溴马隆组不良反应主要为食欲不振等,苯溴马隆 副作用少，安全性更高,Chin J Evid-based Med 2012, 12(6): 722-726,异质性： = 0.05; = 24.64, df = 5 (P = 0.0002); I = 80%；整体效应Z检验：Z = 1.80 (P = 0.07),别嘌醇在亚裔人群易发严重药疹,别嘌醇相关的严重药疹
21、与白细胞抗原HLA-B*5801基因存在密切的相关性由于亚裔人群中该基因的阳性率较高，分别为：中国汉族人（6-8%）以及泰国裔（6-8%）和韩国裔（12%）等，而白人仅为2%因此，我国痛风/高尿酸血症患者使用别嘌醇发生剥脱性皮炎等严重过敏性药疹危险性增高(美国别嘌醇超敏综合征AHS发生率大约1/1000)。鉴于上述发现，美国风湿病学会（ACR）在2012年的痛风治疗指南中建议：亚裔人群在使用别嘌醇前，应该进行HLA- B*5801快速PCR检测。对于HLA- B*5801基因阳性携带者，由于存在发生别嘌醇严重皮肤过敏反应 （SCAR）的风险，应该禁止使用。我国台湾地区已从2008年起对使用别嘌
22、醇的患者的进行常规HLA- B*5801快速PCR检测。,美国ACR痛风治疗指南 2012 Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10):1447-1461,重症多形红斑型药疹（SJS）,剥脱性皮炎型药疹,大疱性表皮坏死松解型药疹（TEN）,重症药疹（重症多形红斑型SJS 、大疱性表皮坏死松解型TEN、剥脱性皮炎型）的死亡率高达510%(SJS)和3040%(TEN),别嘌呤醇是欧洲和亚洲重症药疹最主要原因,Am Acad Dermatol 2008; 58:2532.,立加利仙药理作用特点,苯溴马隆的代谢半衰期（T1/2)大约为3小时其体内的肝脏活性代
23、谢产物6-羟基-苯溴马隆的代谢半衰期（T1/2)达30小时，同样具有良好降尿酸作用因此，苯溴马隆一天只需口服一次,苯溴马隆服用更方便,常见降尿酸药物对比,说明：目前临床上使用的降尿酸药物只有苯溴马隆和别嘌醇两种，丙磺舒等由于副作用过大已停用,降低尿酸，坚持长期用药,总 结,高尿酸血症患病率近年来显著上升且代谢综合征患者合并HUA患病率较高高尿酸血症与多个靶器官损害密切相关高尿酸血症患者合并心脑血管危险因素者，当血尿酸420mol/L时，必须起始药物治疗,目标值360mol/L2007英国痛风治疗指南及美国ACR2012年痛风治疗指南: 血尿酸控制300mol/L更佳立加利仙 (苯溴马隆)更适合中国患者，疗效更好使用更安全,谢谢！,
