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1、高脂血症(高脂蛋白血症),海军总医院心内科王志国,Hyperlipidemia Hyperlipoproteinemia,流行病调查资料显示与动脉粥样硬化有关的疾病每年死亡占总死亡率的35%40%，是第一位死因；冠心病发病率与死亡 率呈上升趋势；冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；血脂异常是冠心病最重要的危险因素；LDL是冠心病主要的致病因子。,【高脂血症的定义】,高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL)降低也是一种血脂代谢紊乱。,基础,【血脂组成成分】,血脂,中性脂肪,类
2、脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,载脂蛋白(Apo),脂蛋白(LP),apolipoprotein,【脂蛋白】,【脂蛋白的组成】,超速离心法：,乳糜微粒、前-、和 四条脂蛋白区带,电泳法,乳糜微粒 CM Chylomicrons极低密度脂蛋白VLDL Very low density lipoprotein中间密度脂蛋白IDL Intermediate density lipoprotein低密度脂蛋白LDL Low density lipoprotein高密度脂蛋白HDL High density lipoprotein,【脂蛋白的组成】,【与血脂有关的蛋白】,【脂蛋白代谢】,
3、【脂蛋白的代谢】,食物脂肪,消化吸收,CM,VLDL,HDL,外周组织,外源性代谢,内源性代谢,氧化利用,FC,LDL,FFA,【脂蛋白外源性代谢】,CM残粒在肝脏的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM在肠粘膜细胞内合成,CM在血液中的转运,【脂蛋白内源性代谢】,LDL在肝脏及组织代谢,1,STEP,2,STEP,3,STEP,VLDL在肝细胞内合成,VLDL代谢生成LDL,【脂蛋白内源性代谢- HDL胆固醇的逆向转运】,HDL转运胆固醇至肝脏代谢,1,STEP,2,STEP,3,STEP,HDL的合成,胆固醇自组织细胞移出,【脂蛋白的代谢-生理功能】,LDL转运胆固醇到肝外组
4、织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,【脂蛋白的临床意义】,CM、VLDL水平升高与AS和CHD有关,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,PDGFFGFM-CSFEF-1,细胞增殖、退化,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MC
5、P-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,LDL,LDL,Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.,Monocyte,Modified LDL,Macrophage,MCP-1,AdhesionMolecules,Cytokines,HDL 促进胆固醇的外流,Foam Cell,【HDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】,管腔,内膜,内皮细胞,【脂蛋白的临床意义】,【影响脂蛋白代谢的因素】,【饮食对血脂的影响】,饮食,成分,食量,胆固醇,饱和脂肪酸,影响TG水平,【年龄、性别对血脂的影响】,人在出生时血脂较低。6个
6、月后上升较快，青春期前上升较缓慢。成年期随年龄增高而继续增高，直到5055岁。绝经期前女性的HDL高于男性。50岁后女性的血胆固醇会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。雌激素能增加LDL受体的活性。,升高3-4倍,分类与诊断,【高脂血症临床表现】,脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等高胆固醇血症所引起的角膜弓(老年环),黄色瘤,动脉粥样硬化,角膜弓,按病因分类 原发性 继发性按血脂水平分类 高胆固醇血症 高甘油三酯血症 混合型高脂血症 低高密度脂蛋白血症,【高脂血症分类】,【原发性高脂血症】,在排除了由于全身性
7、疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。环境因素：主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重, 其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。基因异常：LDL受体突变, Apo 缺陷或突变等,【继发性高脂血症】,继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有：甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外, 某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。,【高脂蛋白血症分型表型分型】
8、,高脂蛋白血症分型(1970),WHO,【家族性高脂血症基因分型】,【高脂血症的诊断标准】,判断血脂水平及类型,血脂四项 : 总胆固醇(TC); 甘油三酯(TG); 低密度脂蛋白 (LDL); 高密度脂蛋白(HDL),【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准,以TC、HDL、TG计算LDL,血脂单位换算,治疗,泡沫细胞,脂质条纹,中层损伤,粥样斑块,纤维斑块,继发损伤/破裂,【治疗的必要性】,与动脉粥样硬化有关的疾病每年死亡占总死亡率的35%40%，是第一位死因,【治疗的必要性】,【CHD患者降脂治疗目标】,中国药物降脂治疗的血脂标准,危险因素：吸烟高血压 HDL降低早发CHD家族史年龄男性4
9、5岁；女性55岁,饮食治疗生活方式调节药物治疗,【高脂血症的治疗】,中国血脂异常知晓率和治疗率很低,TC200mg/dl 和/或 LDL 130mg/dl, 仅有11% 知道血脂水平, 3% 接受药物治疗TC 240mg/dl和/或 LDL 160mg/dl, 仅有29% 知道血脂水平,10% 接受药物治疗,中华心血管病杂志 2002;30(2):109-114。,【治疗的必要性】,高胆固醇血症患者血脂达标状况,未达标,未达标,引自中华心血管病杂志；（）：。,【非药物治疗：饮食控制】,运动减肥戒烟,【非药物治疗：生活方式改变】,非药物治疗：饮食控制，生活方式调节,乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白
10、VLDL 低密度脂蛋白LDL 高密度脂蛋白HDL,首要致动脉粥样硬化的是 （ ）抗动脉粥样硬化的是 （ ）将食物中的TG从小肠转运到肝脏 （ ）转运内源性TG到脂肪及肌肉组织 （ ） 转运胆固醇到肝外组织细胞 （ ）将胆固醇从周围组织转运到肝脏 （ ）,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋白HDL,乳糜微粒 CM,极低密度脂蛋白VLDL,低密度脂蛋白LDL,高密度脂蛋白HDL,未坚持药物治疗的原因,【药物治疗】,【理想降脂药物的选择标准】,有效性：降脂效果尤其降胆固醇效果确切; 安全性：病人耐受性好, 不良反应少见, 无严重的副作用; 顺从性：具有良好的成本效益比; 已被证实能明显地降低心血管病死率
11、和致残率。,【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】,【树脂类】,代 表 药 物,【树脂类】,降脂机制：加速LDL清除，又称胆酸结合树脂。从肠道吸收TC的过程中，需胆酸乳化作用。此类药能与肠道胆酸结合，阻断胆酸和TC肝肠循环，促进胆酸和TC排出；加速肝细胞对TC降解和胆酸合成；刺激肝细胞加速合成LDL受体，致LDL受体数目及活性增加，以更多的与血流中LDL结合，摄入肝细胞内分解代谢，使血中LDL减少。,【树脂类】,树脂类,CMR,LDL,排泄,LDL-R,E-R,【树脂类】,【治疗目标】LDL, HDL,TG(?)【适应症】FH (家族性高胆固醇血症)，FCH (家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、
12、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药物相互作用】减少某些药物的吸收。【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类,【烟酸类】,代 表 药 物,【烟酸类】,降脂机制：抑制cAMP形成，导致TG酶活性降低，抑制脂肪组织的脂解，减少游离脂肪酸的生成；阻止肝细胞合成VLDL,使TG及LDL合成也减少；阻止肝细胞利用CoA合成TC。,【烟酸类】,NIACIN,HTGL,cAMP,LPL,VLDL,SR-B1,HDL,降解,A-I,动员,NIACIN,激活,【烟酸类】,【治疗目标】TG、VLDL、LDL【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除 I 型外的所有高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二
13、指肠溃疡，胃肠道不适，痛风， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST升高。,【贝特类】,代 表 药 物,【贝特类】,降脂机制：增加LPL和肝脏三酰甘油酯酶的浓度，加速CM及VLDL、LDL的降解，减低血中TG水平。 特别适用于糖尿病合并高脂血症,【贝特类】,【治疗目标】 TG、VLDL、IDL; HDL 或, LDL (?) 【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症）【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类,【他汀类】,HMGCoA还原酶抑制剂，即他汀类药物，是目前研究
14、最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物,【他汀类】,源于英文Statin这类药物英文名中均含有statin如：lovastatin, simvastatin, provastatin, fluvastatin, artovastatin, cerivastatin。,药物降脂的研究,5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE,【他汀类】,代 表 药 物,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,【他汀类】,【他汀类】,降脂机
15、制： HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用，从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,【他汀类】,【治疗目标】 LDL,TG ; HDL (
16、?) 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH)【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高， AST升高【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素,【他汀类】,1.调脂作用：降低LDL，升高HDL，降低TG.2.改善内皮功能: 抑制内皮素释放，促进NO释放。3.稳定动脉粥样硬化斑块：减少巨噬细胞聚集和抑制间质金属蛋白酶（MMP）的分泌，以稳定动脉粥样硬化斑块。4.抗炎作用：可降低血浆中CRP的水平。5.抗增生作用：抑制平滑肌细胞从动脉中层移行进入内膜下。6.抗氧化作用: 在体内及体外实验中均得到证实。7.抗凝作用：抑制血栓形成和组织因子的表达。,调脂治疗的靶目标,中国血脂
17、防治小组建议,动脉粥样斑块消退 （治疗前） （治疗后）,依赖P450同功酶的不同亚型的药物,Evans W.E.(eds). 1992,他汀类药物所依赖的P450同功酶,1Vyas KP. 1990.2 transon C 1996.3 Bobend M et al. 19974 Warner Product Mouograph,【脂质抗氧化剂普罗布考】,【药理机制】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,M-CSF,细胞增殖、退化,穿越,VCAM-1,粘附,SR-A,Probucol,其他降脂药物,【鱼油类】,代 表 药 物,鱼油，又称-3脂肪酸
18、、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)，以海鱼油中含量最为丰富。,EPA,DHA,【鱼油类】,【天然药物类】,用什么药物治疗更好？,药物选择,一.高胆固醇血症 - 首选他汀类药二.高甘油三酯血症 - 首选贝特类药三.低HDL血症 - 治疗性饮食和生活方式改变，选药待定四.混合型血脂异常 - 以TC升高为主：首选他汀类药 - 若TG500mg/dL：首选贝特类或烟酸类药先降低TG, - 如TG500mg/dL仍将LDL达标作为首要目标，非HDL作为次要目标。,防治进程的监测,因人而异，强调个体化;调整饮食及改善生活方式是调脂的基础。开始服药后13个月复查血脂、肝肾功
19、能、CK、ALT、尿酸；长期服用36个月复查一次；血脂降至接近期望水平，可适当减量；,他/贝联用的安全性,1、适用混合性高脂血症，单一用药无效，有早发AS的高危病人，肾功正常；2、他汀类与贝特类产生药物相互作用，他汀类药物浓度，生物利用度，肌炎及横纹肌溶解症发生；拜斯亭事件3、监测安全性指标（CK，ALT）；4、剂量宜小；5、错开服药时间，避免可能的药物相互作用：他汀类一般晚上服，贝特类早上服。,高胆固醇血症首选 （ ）高甘油三酯血症首选（ ）他汀类药贝特类药调脂治疗的靶目标TC （ ）mmol/LLDL （ ）mmol/L,他汀类药,贝特类药,4.68,2.60,例,病史摘要：男，42岁，活
20、动后胸痛20天，常被迫停止稍息好转，平时ECG正常，平板运动试验阳性（），诊断冠心病初发劳累型心绞痛。患者血压正常，血糖、肝肾功能均正常，无烟酒嗜好。入院查体：心、肺、腹未见阳性体征实验室检查：*TC 10.1mmol/L(360mg/dL), *TG 2.6mmol/L(230mg/dL), *HDL 1.0mmol/L(39mg/dL),*LDL 7.1mmol/L(275mg/dL),讨论,开始降脂治疗前，该患者最需要补充下列哪些化验指标？ A. hs-CRP B. apoA/apoB C. ALT/CK D. TnT/TnI E .BNP,讨论,该患者降脂治疗首先考虑哪项达标 A.TG
21、 B.TC C.LDL D.HDL,讨论,该患者起始的降脂药物？ A.他汀贝特 B.烟酸 C.贝特类 D.较大剂量他汀,讨论,合并下列哪些情况禁用他汀? A.活动性肝炎/慢性肝病 B.脂肪肝,ALT轻度升高 C.正在服用胺碘酮 D.以上都是,调脂治疗中血脂与安全指标的监测,一.临床诊断：CHD初发劳力性AP；混合型血脂异常二.冠心病降低LDL为首要目标 目标值100mg/dl(2.6mmol/L)三.起始降脂药为他汀类,应使用较大剂量,药物治疗注意事项,一、 安全监测: 1. 复查血脂及ALT/CK 2. ALT正常上限3倍和或CK正常上限5倍，应停药； ALT正常上限2倍，应减量； ALT正常上限1倍，继续观察。,药物治疗注意事项,二.下列情况禁用他汀 1.活动性肝炎 2.慢性肝病 三、下列情况慎用他汀 1.高龄。 2.体型瘦小、虚弱。 3.多系统疾病（如慢性肾功能不全）。,药物治疗注意事项,4.合用下列特殊的药物或饮食：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、胺碘酮、酗酒（肌病的非独立易患因素）,临床思考,一.本例LDL明显升高,年龄较轻,应考虑家族性高胆固醇血症的可能.应注意以下临床情况: 1.体检时应注意是否有黄瘤 2.仔细询问家族史 3.对直系亲属应进行血脂检查二、急性冠脉综合征早期应用他汀类药,谢谢,
