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1、自身免疫与自身免疫病,1. 基本概念,自身免疫,机体对自身成分发生免疫应答的现象，正常情况下不对机体产生伤害。,正常生理活动生理意义本质：免疫应答,在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身稳定具有重要的生理意义。,自身免疫病,机体对自身抗原产生免疫应答而导致的疾病状态。,病理性疾病状态本质：免疫应答,在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受状态被打破，持续迁延的自身免疫对自身抗原产生异常的免疫应答，造成自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致临床病症。,第一节 自身免疫病,1、定义,（1）证实体内存
2、在自身抗体或自身反应性T细胞；（2）找到自身抗原和自身抗体或淋巴细胞浸润组织的病理学证据；（3）用该自身抗原免疫动物能够诱发类似的自身免疫反应及相关疾病；（4）在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过病理动物的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。（5）病情程度及转归与自身免疫应答强度密切相关，并可被免疫抑制剂抑制。,一、自身免疫病的概念,图17-1 类风湿关节炎的大鼠模型右图为经胶原蛋白免疫成功诱导关节炎的Lewis大鼠足、踝部关节，左图为对照。,（1）表现形式复杂多样。（2）患者血液中可测得高效价自身抗体或（和）自身组织成分起反应的致敏T、B淋巴细胞；（3）女性较男性发病为多；（4）自身免疫病
3、于老年人中较为普遍，但多初发于育龄阶段；（5）反复发作和慢性迁延趋势；（6）疾病的发生有一定的遗传倾向；（7）有各种不同的诱因，如微生物感染或精神因素等。,2、特点,重症肌无力,胰岛素依赖糖尿病,多发性硬化症,风湿热,Reiter综合征,系统性红斑狼疮,突眼性甲状腺肿,硬皮病,类风湿性关节炎,图17-2 人体常见的自身免疫病,二、自身免疫病的分类,器官非特异性：,又称全身性或系统性，,器官特异性：病变局限于某一特定器官， 由对器官特异性抗原的免疫应答引起。,病变多见于多种器官和组织。,表17-1 常见自身免疫性疾病及分类,表 17-2 自身免疫病按照受累系统的分类,第二节 自身抗体、自身反应性
4、T细胞 与自身免疫病,一、自身抗体与自身免疫病,健康人和动物血清中含有多种自身抗原特异性天然自身抗体，多为IgM类，与自身抗原的亲和力较低但具有广泛的交叉反应性。,1、天然自身抗体,2、病理性自身抗体,病理性自身抗体是受抗原刺激生成的，多为IgG，特异性强，与自身抗原结合的亲合力高，引起自身免疫病。,表17-3 自身免疫病与自身抗原举例,3、病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制,（1）抗体介导的细胞毒作用。（2）抗体刺激靶细胞。（3）抗体中和作用。（4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。（5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。,（1）抗体介导的细胞毒作用,C
5、DC ADCC M吞噬 嗜中性粒细胞的破坏作用,（2）抗体刺激靶细胞,抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能。,甲状腺激素不受调节 过度产生,甲状腺激素调节性产生,甲状腺刺 激素受体,刺激性自身抗体（ Graves 病）,甲状腺刺激素受体抗体,（3）抗体中和作用,抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体 结合，使其灭活和丧失功能，从而出现相应病症。 临床已经证实的有：重症肌无力症患者出现的抗乙酰胆碱受体抗体；I型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使相应细胞受体的生物效应丧失,正常的神经肌接头,重症肌无力,乙酰胆碱受体,Na+内流 肌肉收缩,肌肉,乙酰胆碱受体被内吞、降解,神经冲动,无Na+内流肌肉不收
6、缩,抑制性自身抗体（重症肌无力）,神经冲动,乙酰胆碱受体抗体,（4）与抗原形成免疫复合物后的损伤作用,自身抗体与游离抗原结合形成免疫复合物，在一定条件下可沉积于全身或局部血管壁基底膜或滑液囊、组织间隙，免疫复合物在局部激活补体，引起局部炎症反应。,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的小血管壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,（5）通过补体系统活化炎症链锁反应，干扰可溶性分子或免疫细胞的生理功能。,自身免疫性溶血性贫血中，免疫球蛋白结合于红细胞膜表面而导致红细胞被吞噬、裂解。肺肾综合征：以肺出血及肾小球肾炎为特征的疾病，发病机制是由于自身
7、抗体结合了基底膜IV型胶原的3链，导致补体、中性粒细胞在局部聚集、活化，损伤组织。SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化补体链锁反应。,二、自身反应性T细胞与自身免疫病,T细胞在胸腺内的阳性选择和阴性选择,双阴性阶段,双阳性阶段,单阳性阶段,阳性选择,在胸腺皮质中，CD4+CD8+双阳性T细胞，其TCR能与胸腺基质细胞表面的MHC I/II类分子-抗原肽结合，且具有适当亲和力的DP细胞分化为单阳性（SP）T细胞，其中与I类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞（SP）；与II类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞（SP）；不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡
8、，发生克隆清除。此过程称为胸腺的阳性选择。生物学意义：赋予成熟T细胞具有MHC限制性。,阴性选择,经历阳性选择的SP细胞在胸腺的皮髓质交界处及髓质区还须经历阴性选择：凡是能识别自身抗原-MHC复合物、且具有高亲和力的SP细胞发生凋亡遭克隆清除，其实质是清除自身反应性T细胞，此过程称为胸腺的阴性选择，也是T细胞获得中枢耐受的主要机制。生物学意义：赋予成熟T细胞具有自身免疫耐受的特性。,Jiang et al. 2005 J. Clin. Invest. 115:302 Jiang & Chess 2006 N Engl J Med. 354:1166,有潜在致病能力的自身反应T细胞,高亲合力,识
9、别非己抗原的 T细胞克隆,识别自身抗原的 T细胞克隆,低亲合力,中亲合力,胸腺,阴性选择去除能识别自身抗原的高亲合力T 细胞,外周,调节机制选择性抑制针对任何抗原的中等亲合力T细胞,自身抗原特异性T细胞长期潜伏在健康个体体内，在一定条件下可以激活自身反应性T细胞。自身反应性T细胞的活化是自身免疫病产生的必要条件，实验证据表明致敏T淋巴细胞直接参与自身免疫病。自身反应性T淋巴细胞在体内受到一系列负调机制的控制。自身免疫应答的持续发展并最终导致组织损伤有赖于多个因素的参与。,第三节 自身免疫病的相关因素,免疫学因素内分泌和环境因素遗传因素,一、免疫学因素,自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成,微生
10、物感染激活自身反应性淋巴细胞,T-B细胞之间的旁路活化,多克隆淋巴细胞的非特异性活化,中枢耐受不全及免疫调节紊乱,1、自身免疫应答靶抗原的“暴露”或者形成,脑、睾丸、眼睛和子宫等在个体发育中，因免疫隔离部位抗原通常不进入中枢淋巴器官，针对这些抗原的特异性T、B细胞未经阴性选择清除。当手术、外伤、感染等因素使这些抗原释放时，诱发自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。,精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白,交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎,隐蔽抗原的释放和自身抗原的改变均可导致新的自身抗原产生，从而打破免疫耐受。,图 自身免疫性交感性眼炎的发生,生物、物理、化学等因素导致自身抗原的改变,肺炎支原体感染,红
11、细胞抗原改变,多种药物青霉素、头孢菌素,抗红细胞抗体,产生,溶血性贫血,吸附到红细胞表面,产生抗体,药物相关的溶血性贫血,分子模拟 （或交叉抗原）,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身免疫应答,损伤,2、微生物感染激活自身反应性淋巴细胞,微生物中的某些蛋白质成分或糖链结构可作为抗原或超抗原介导自身免疫反应，导致自身免疫病的发生。,溶血性链球菌,肾小球基底膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,（ I 型糖尿病中GAD抗原与柯萨奇病毒非结构蛋白有同源性分子模拟可能是引起 IDDM的病因。）,3、T-B细胞之间的旁路活化,图17-4 T
12、-B细胞之间旁路激活的两种可能途径A、超抗原能同时与B细胞表面的MHC II类分子及TCR 链结合（Th-B）。B、有机或无机化学物质能够 “修饰” MHC分子使其获得新的抗原性。,4、多克隆淋巴细胞的非特异性活化,来自细菌或病毒的超抗原非特异地激活多克隆T细胞。给小鼠反复静脉注射LPS，能够非特异地活化B细胞，打破免疫耐受，同时导致高水平自身抗体的产生。,内因：淋巴细胞自身的扩增控制机制（如凋亡）紊乱。 外因：各种淋巴细胞活化物质的作用。,多克隆刺激物：PHA、LPS,Jiang et al. 2005 J. Clin. Invest. 115:302 Jiang & Chess 2006
13、N Engl J Med. 354:1166,有潜在致病能力的自身反应T细胞,高亲合力,识别非己抗原的 T细胞克隆,识别自身抗原的 T细胞克隆,低亲合力,中亲合力,胸腺,阴性选择去除能识别自身抗原的高亲合力T 细胞,外周,调节机制选择性抑制针对任何抗原的中等亲合力T细胞,5、中枢耐受不全及免疫调节紊乱,图 激活诱导的细胞死亡（AICD）活化T、NK细胞表达FasL，与自身和周围活化淋巴细胞的Fas结合致其凋亡，特异性负反馈调节，维持免疫自稳。,图17-6 Treg细胞维持免疫耐受的实验证据,二、内分泌因素和环境因素,自身免疫病的发生往往与内分泌功能紊乱密切相关。 性别倾向：强直性脊柱炎：男性好
14、发；SLE：女性好发。,1、内分泌因素,2、环境因素,寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激均可能与自身免疫病的发生有关。,疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5,自身免疫病与性激素的相关性,三、遗传因素,自身免疫病的发生有家族史倾向，即遗传易感性。 自身免疫病属于“复杂遗传病”，其最终形成是宿主 疾病易感基因与环境因素相互作用的结果。,疾病 HLA型别 相对危险率强直性脊柱炎 B27 87.4急性前葡萄膜炎 B27 10.04肺肾综合征 DR2 15.9多发
15、性硬化症 DR2 4.8Graves病 DR3 3.7重症肌无力 DR3 2.5SLE DR3 5.8I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2类风关 DR4 4.2,自身免疫病相关的MHC基因,图17-8 SLE易感基因影响自身免疫病的可能机制 多个易感性基因在宿主体内的组合才使自身免疫病的发生成为可能。自身免疫病易感基因可能在三个层次上影响自身免疫病的发生。第一，使自身抗原特异性淋巴细胞更容易地被活化（如某些MHC和TCR基因）；第二，减弱免疫系统的自我调节和抑制能力（如某些Fas亚型基因）；第三，靶器官定位和免疫损伤的严重程度（如Fc受体和某些MHC基因）。,易感性个体,自身反应性淋巴细胞活化
16、,自身反应性淋巴细胞的调节,自身免疫性病理损伤,肾炎,神经系统炎症,关节炎,脉管炎,第五节 自身免疫应答导致病理损伤 的机制及常见的自身免疫病,自身抗体引起的自身免疫病,自身反应性T细胞引起自身免疫病,一、自身免疫应答造成病理损伤的机制,表17-8 自身免疫性疾病的组织损伤机制,TSH：甲状腺刺激激素；LATS：长活性甲状腺刺激因子；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体。,表17-9 自身免疫应答产物造成病理损伤的机制,二、常见自身免疫病举例,1、桥本甲状腺炎,又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎。 好发于中年女性，多基因遗传，环境因素如感染和高碘饮食可诱发疾病。 发病机理：抗甲状腺滤泡上皮细胞的致敏T细胞，
17、甲状腺广泛淋巴细胞浸润伴有腺泡细胞的损伤。 实验室检查：血清中可检出高效价抗甲状腺各种成分的自身抗体。如甲状腺球蛋白抗体。 临床症状：无痛性甲状腺肿和甲状腺功能减退。,桥本甲状腺炎,2、胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）,又称I型糖尿病，是自身免疫反应损伤胰岛细胞的结果。 有遗传倾向，IDDM患者后代患病几率达25%，同卵双生双胞胎同病率为50%。 靶抗原：胰岛素、胰岛细胞膜蛋白等。 患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润。 患者体内可测到抗胰岛素和抗胰岛细胞的自身抗体。,图17-9 淋巴细胞浸润胰岛组织,3、系统性红斑狼疮（SLE）,抗体介导，累及多个系统，是全身性自身免疫病。好发于生育年龄女性。临床表现
18、：原因不明的反复发热；反复发作的非致畸性关节炎；面部“蝴蝶样”皮疹；肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿等等。血液检查：抗核抗体（ANA）以及抗原-抗体复合物。,系统性红斑狼疮（SLE）,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的小血管壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,持续的外源性刺激或机体调节功能缺陷促使B细胞过度活化，产生多种自身抗体，导致免疫复合物沉积。遗传易感性影响发病各个环节；雌孕激素、感染及环境因素参与了发病。,图17-10 系统性红斑狼疮患者的面部皮疹,4、类风湿关节炎（RA）,慢性进行性关节滑膜、关节软骨损坏为特征的炎症性疾病。发病年龄常见4050岁，好发女
19、性。血清学检查：多种自身抗体，包括高水平的类风湿因子（RF）、抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗瓜氨酸多肽抗体、型胶原抗体及抗RA33/36抗体等。临床症状：关节晨僵、对称性小关节疼痛、肿胀及压痛，在易受摩擦的骨突起部位可见类风湿结节，最终发展为关节破坏和畸形。,图 RA患者的关节畸形,图 RA 患者受损关节的病理表现,RA病理特点：关节滑膜炎症使滑膜变厚，滑膜血管增生和多种炎性细胞浸润，形成血管翳，进一步导致滑膜、软骨、乃至软骨下骨组织的破坏。重症者晚期的慢性进行性炎症导致关节软骨坏损和关节畸形。,5、多发性硬化症（MS）,慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病，好发于年轻女性。组织病理学表现为中枢神经
20、系统白质内有播散的脱髓鞘斑块， 伴少突胶质细胞的破坏和血管周围炎症，白斑中含有M、T和B淋巴细胞。临床特征是缓解和复发交替的中枢神经系统功能障碍，最终导致全身瘫痪和多数中枢神经系统功能的丧失。病因至今未明。有证据表明，MS的发生可能与潜伏性病毒（麻疹病毒）感染有关。许多MS病人血清中有抗麻疹病毒抗体，而且来自MS患者的T细胞克隆能够在体外识别麻疹病毒抗原。具有遗传易感性，环境因素也有一定影响。,Myelin,Brain,Demyelination,第六节 自身免疫病的治疗,控制发病诱因 采用免疫抑制剂阻止病理性自身免疫应答,一、糖皮质激素,1、非特异性阿司匹林类药物（NSAID）：消炎止疼2、
21、糖皮质激素：最强的抗炎药物,控制炎症反应,二、免疫抑制剂,免疫抑制剂：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A、来氟米特及FK506等。免疫抑制剂的作用机制各不相同，不良反应也不尽一致。临床上根据各种免疫抑制剂的作用特点及患者的临床状况选择应用。,三、免疫净化,免疫净化包括血浆置换、滤过血浆净化、免疫吸附血浆净化、细胞净化等技术去除血液中相关的病理性成分，达到治疗疾病的目的。病理性成分包括：血循环中异常的抗体、循环免疫复合物、补体、炎性介质等，主要适应征为经内科治疗无效及血液中有高滴度自身抗体的多种难治性自身免疫病。,四、免疫生物制剂,（1）致炎细胞因子成为生物治疗的主要靶分子，利用单克隆抗体或重组的细胞因子受体抑制炎性细胞因子（如IL-1、TNF-、IL-2）的活性。 （2）利用具有抗炎作用的细胞因子（如IL-4、IL-10）治疗自身免疫病。,针对细胞因子的免疫治疗,
