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1、正常及异常生长发育,温州医学院附属育英儿童医院儿童保健科留佩宁,家 长 关 注 的 问 题,我国生长发育研究史,我国儿童生长发育的研究始于本世纪20年代，最早的报告见于1910年，Merrins报道的武昌200余名1123岁学生身高和体重等指标的生长状况，发表于中华医学杂志英文版1975年卫生部组织中国医学科学院儿科研究所进行了九省儿童生长发育的调查，以后每隔10年一次，年龄为7岁以下。1985年国家体委、教育部组织了“中国学生体质和健康研究”，对象为725岁学生，调查指标包括6项形体指标、3项功能指标和9项素质指标。,我国生长发育研究史,1975年2019年三十年的变化：每10年体重增加1.
2、19kg、身高增加1.8cm；10年前的P10约等于现在的P3，男女基本一致，郊区增幅大于城区，城郊差距缩小；30年来的变化小年龄组不明显，2岁以上组增加明显。,生长发育,生长：是指细胞繁殖和细胞间质增加，所导致的器官、系统和身体形体的变化，是量的增加。发育：是指细胞、组织、器官功能的演进与成熟，是质的改变。生长和发育有着不同的概念和内涵，然而在人体生长发育过程中两者相互依存、常常无法明确的区分,生长发育的调控 及其相关激素,生物学因素：遗传、内分泌、宫内外疾病、致畸因子及有害物质接触和营养心理因素：气质、行为、情绪等影响进食行为和神经内分泌调节社会因素：食物品种、进食习俗等,相关激素的调节,
3、下丘脑 SRIH (-) (+)GHRH GnRH甲状腺 垂体 性腺T4 T3 LH、 FSH T E2 GH GHBP (-) 肝 IGF1 IGFBP 软骨生长 板骨形成,生长发育的评估,均值标准差法和百分位数法离差法（Z分法）：Z=（X- X）/ S Z2为上等，12为中上等，1为中等， -1-2为中下等，-2为下等体型的指标：1、身高别体重 2、BMI 指数： 体重（kg）/身高2(m2),生长发育的评估,父母身高：靶身高男孩靶身高=（父+母）2 + 6.5cm女孩靶身高=（父+母）2 - 6.5cm生长速度预测身高发育的评价：身高年龄（HA）、生 活年龄（CA）和骨龄（BA）,生长发
4、育异常,身高：矮小症和高身材体重：低体重、消瘦和肥胖性发育：性早熟、性延迟、两性畸形和 生殖器异常,矮小症,矮小定义,指在相似环境下同种族、同性别、同年龄患者身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2 SD）或小于P3身高线性生长损害，身高增长速率P25：2岁以下，每年生长速率 7 cm；4.5 岁至青春期开始，每年生长速率 5 cm；青春期，每年生长速率 6 cm,矮小症的病因,新生儿生长发育障碍 1多胎妊娠 2宫内发育迟缓 3先天性内分泌和代谢性疾病（先天性甲状腺功 能减退、先天性垂体功能低下和代谢遗传病） 4染色体畸变综合症（21-三体综合症、Tunner 综合症和猫叫综合症等） 5骨骼发
5、育不良（骨软骨发育不良、先天性成骨 不全和磷酸酶减少症） 6其他,矮小症的病因,婴儿和儿童期正常变异：家族性矮小和体质性生长发育延迟生长障碍性疾病：内分泌和代谢性疾病染色体异常骨骼代谢缺陷性发育不良先天性畸形综合症宫内生长迟缓全身性疾病营养性障碍医源性疾病,生长迟缓的诊断步骤,矮小 妊娠史、慢性病史 正常 异常 生长曲线 特殊病因 正常 低于P3 X小体（女孩） 正常变异 骨龄 正常 异常 正常 延迟 染色体核型 遗传性矮小 血清T4 TSH 正常 异常 T4TSH T4TSH T4、TSH正常 性腺发育不良 TRH激发试验 颅X线检查 原发性甲低 异常 正常 检查垂体功能 GH筛查（运动试验
6、）,GH筛查 药物激发（GH5） 5 5 5 IGF1 GH缺乏 低 正常 IGF1对外源GH反应 正常变异 型Laron侏儒 有反应 无反应 GH突变失活性 型Laron侏儒GHI 型Laron型侏儒,IGF-I生成试验指征： 疑存在GH抵抗，测定GH受体功能方法：GH剂量：0.0250.05 mg/kg/天7天， 每天皮下注射1次GH剂量：0.1 mg/kg/天4天， 每天皮下注射1次,GH-IGF-I轴功能测定,IGF-I生成试验血标本采集：注射前、注射后第5和8天取血，共3次。或注射前和注射第4次GH后816小时，取血。测定血清IGF-I，或加测IGFBP-3。正常值： 正常GH注射前
7、后IGF-I值应较基值增加3倍以上，或增加至相应年龄、性别的正常值高限。,GH-IGF-I轴功能测定,矮小症的诊治进展,生长激素缺乏症 GHD 特发性矮小 ISS 宫内发育迟缓 SGA,GHD主要病因,获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性精神心理剥夺青春期前甲状腺功能减退特发性,遗传性GH-1突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染,GHD治疗,GH剂量儿童2550 g/kg/d，青少年25100 g/kg/d，进入青春期或
8、骨骺接近融合及常规GH治疗剂量效果不明显时宜用较大剂量。用法 每晚临睡前30分钟皮下注射。剂型 水针剂和粉针剂两种,GHD治疗,开始治疗年龄 治疗年龄宜早，一般4岁后可以进 行治疗。疗程： 宜长，一般至少12年； 亦可根据疗效和家庭经济状况而定。,局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症 ：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱 ： 可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。,GHD治疗的副反应,特发性良性颅内压升高：暂停GH治疗严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性：无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、 长期超生理剂量GH应用者需谨慎。治疗
9、过程中应密切监测随访,GHD治疗的副反应,ISS定义,指暂无可认知原因引起的严重矮小，可伴有体质性发育延迟。可能与家族遗传因素、GH/IGF轴异常 （GH分泌作用和终末器官抵抗）以及生长 板异常有关。,出生时常不伴有难产或缺氧史，婴儿期无低血糖史身体上下部量比例正常无慢性器质性疾病无心理疾病或严重情感紊乱饮食正常身高低于正常均值-2 SD,ISS诊断要点,生长速率正常或偏慢，缺乏青春发育期加速生长激素刺激试验，GH峰值10 ng/mL血IGF-I正常或偏低（可能与GH受体缺陷有关）或升高（IGF-I受体缺陷或终末器官缺陷）骨龄正常或稍落后染色体检查正常,ISS诊断要点,同GHD治疗 GH剂量为
10、0.37 mg/kg/wk 身高增长率与GH剂量有关 治疗意义提高患儿自尊和健康相关的生活质量，增加自信心。提高社会适应能力，有利于今后寻找工作、受教育和与异性接触。,ISS治疗,宫内发育迟缓（SGA）,定义 BW和/或BL小于正常适于胎龄标准的 -2SD。约相当于BW2.7kg BL47CM,SGA病因,母源因素营养不良疾病毒素胎盘因素血流屏障异常胎盘功能缺陷梗塞胎盘早剥胎盘畸形,染色体及基因异常多肽妊娠染色体异常先天畸形生长因子突变遗传因素父母身高孕妇年龄,孕母因素如初产妇，孕母年龄35岁；以往有生产低体重儿史；孕母有慢性疾病史，服药史。出生体重和/或身长低于同胎龄、同性别平均值-2 SD
11、出生最初3天内常有低血糖发作史可有宫内缺氧引起的症状，如羊水污染、黄疸、呼吸困难和抽搐等,SGA主要临床特点,有酸中毒症状可有宫内感染症状，如肝脾肿大、黄疸期延长和视网膜脉络膜炎年长儿表现身材矮小代谢异常体内脂肪增加血脂变化，胆固醇增加血压轻度升高认知能力损害,SGA主要临床特点,SGA主要临床特点,胰岛素抵抗肾上腺功能早现：出生体重越低越易出现肾上腺机能早现性腺男孩 生殖低功能：精液分析缺陷女孩 第二性征早现，初潮年龄提前卵巢排卵率相对较低代谢综合症发病率增加,影响脑发育导致认知和智力发育障碍学习成绩较适龄儿童低成年后有发生冠心病脑卒中2型糖尿病和X综合征的危险,SGA矮小症潜在风险,婴儿期
12、喂养适度，不要过度，以免今后发生肥胖GH应用前应测定血糖和血HbA1c，评价糖尿病危险因素GH治疗开始治疗年龄应在34岁以后剂量：5070 g/kg/d可能存在轻度GH抵抗,SGA治疗,SGA患儿出生后生长,85-90%生后出现生长追赶10-15%生后无生长追赶3-4岁末实现追赶FHt -2SD占成人矮小症的20%,治疗效果的相关因素,治疗前GH水平治疗前IGF1/BP3的水平治疗开始年龄治疗剂量,性早熟,定 义,性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁或9岁半前呈现第二性征的病变。女孩10岁前月经初潮。,Tanner分期（5期标准）,男孩 外生殖器发育分期（G） 阴毛发育分期（PH）女孩 乳房发育
13、分期（B） 阴毛发育分期（PH）,性早熟分类中枢性(真性、GnRH依赖性)外周性(假性、非GnRH依赖性)不完全性(部分性),GnRH依赖性（中枢性）-CPP,由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素（GnRH），激活了性腺轴，使垂体分泌促性腺激素以至性腺发育，从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。,CPP特征,下丘脑-垂体-性腺轴的发动过程呈进行性，直到生殖系统成熟；第二性征的发育过程与一般正常发育一致；女孩多于男孩（女：男=5：1）,CPP病因,特发性（ICPP）中枢神经系统器质性病变 获得性（脑脓肿、化疗、放射、外伤等） 先天性（脑积水、鞍上囊肿等） 肿瘤（分泌LH的腺瘤、星形细胞瘤等）
14、 可逆性病变（各种原因导致颅压升高） 女孩ICPP90%以上，男孩80%以上为器质性,非GnRH依赖性（外周性）,McCune-Albright综合症卵巢囊肿、卵巢肿瘤肾上腺皮质肿瘤先天性肾上腺皮质增生症 睾丸间质细胞瘤性腺外的生殖细胞肿瘤家族性高睾酮血症外源性激素摄入（避孕药、外用药）,不完全性（部分性）,单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育单纯性早初潮,辅助检查,骨龄（BA）性腺轴激素检测 基础 LHRH激发盆腔B超(子宫、卵巢、卵泡)睾丸B超头颅CT、MRI肾上腺CT、MRIHCG其他-IGF-1、DHEA、Leptin,CPP诊断标准,1、第二性征提前出现2、LHRH激发试验：LH女12
15、男 25 IU/L LH/FSH 0.6 0.73、性腺增大 卵巢容积1ml并有多个较大卵泡，男孩睾丸容积4ml4、线性生长加速5、骨龄提前1年6、血性激素水平提高,治 疗,部分性性早熟加强随访外周性性早熟针对病因治疗有器质性病变的CPP应针对病因治疗中枢病变无手术指征者按ICPP治疗,治 疗,ICPP治疗目的 （1）改善最终成年身高（FAH） （2）控制和减缓第二性征成熟 （3）预防初潮早现 （4）恢复实际年龄应有的心理行为,ICPP治疗,GnRHa缓释剂-抑那通、达菲林 GnRHa持续作用于受体产生受体降调节，使垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感而致LH分泌受抑，从而使性激素水平显著下降。
16、停药后HPG轴功能恢复正常。GnRHa因其使性激素水平下降而能有效地阻抑CPP患儿的骨龄增长，使治疗后BA/CA较治疗前下降，改善终身高。,GnRHa治疗有关问题,剂量 60-100g/kg(最大3.75mg)，首剂可偏大，每4周一次。治疗中应监测HPG轴抑制指标。治疗3个月复查LHRH激发试验，随访身高、BA，如生长速度减慢，宜减少GnRHa剂量。不良反应 无严重不良反应，有报道：少数过敏反应、长期应用BMI增加、长期应用可能影响青春期骨密度峰值。远期影响需要进一步观察。,讨 论,病人就诊太晚（单用GnRHa治疗不能达到遗传靶身高，联合GnRHa+rhGH治疗费用大,家长坚决要求治疗最好签字
17、）对就诊时骨龄较大生长潜力严重受损的ICPP,联合用药组改善成年身高程度明显好于单用组;可接近遗传靶身高。,讨 论,联合用药组的生长速率明显快于单用组，但两组的骨龄均呈现出明显抑制状态，提示GH的合理加用可改善患儿的生长速率而不加快骨龄成熟，从而实现生长/成熟正平衡，达到改善成年身高的目的。,性早熟各种治疗方法的比较,GnRHa 甲孕酮 达那唑 中草药单纯乳房早发育 有效真性性早熟抑制乳房发育 好 一般 好 较差 副作用 少 水钠潴留 肝功能损害 小 发胖 长毛男性化 最终身高 改善 无改善 无改善或降低 无改善,总 结,GnRHa是目前治疗ICPP最好的药物，但是必须掌握适应症；对于就诊时间较晚，尤其是已有月经初潮、骨龄超过11.5周岁生长潜能严重受损的ICPP患儿,建议选择GnRHa+rhGH联合治疗。,THANK YOU VERY MUCH,THANK YOU VERY MUCH,谢谢各位！,
