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1、第十二章,免疫耐受,目录,一、概述 二、免疫耐受的表现和形成 三、免疫耐受发生的机制 四、免疫耐受与临床医学,一、 概述,3.免疫缺陷（Immunodeficiency） 非特异性低应答或无应答状态。,2.免疫抑制(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。,1.Immunological tolerance: 指机体免疫系统接受某种抗原作用后产生的特异性无应答状态,4. 耐受原-引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特
2、异性免疫应答,二、 免疫耐受的表现和形成,Owen观察:,1. 天然耐受,异卵双生的牛,2. 人工免疫耐受,嵌合体（chimaeric）小鼠,3、后天免疫耐受形成的条件,1.抗原因素2.机体因素,1.抗原因素,抗原剂量,剂量过低,剂量过高,抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag T细胞和B细胞耐受 大剂量TI-Ag B细胞耐受 小剂量TI-Ag 不耐受,Low zone tolerance,High zone tolerance,抗体的应答,低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快
3、，1天 慢，815天持续时间 长,120135天 短，4050天,Host age and antigen dose affect tolerance,Dose of tolerance(ug),% of controlresponse,T细胞:,所需抗原量低，,耐受持续时间长（数月数年）,B细胞:,较大剂量的抗原,持续时间短（数周）,Tolerance in T and B cells,抗原因素,(2)抗原类型,(3)抗原免疫途径,蛋白单体:结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖,口服抗原易导致全身耐受,抗原因素,(5)抗原表位特点,(4)抗原持续时间 抗原
4、持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。,(6)抗原变异,鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Treg 细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab。,2.机体方面的因素 1) 免疫系统的成熟程度 2) 动物的种属和品系 (1) 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受； 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2) 同一种属不同品系： HGG(0.1mg) C57BL/6小鼠 产生耐受性； HGG(1.0mg) A/J小鼠 产生耐受性； HGG(10mg) BALB/c小鼠 产生耐受性。,Immunologic fe
5、atures of tolerance,It is an antigen-induced, active processit is antigen specificit can exist in B cells, T cells or bothits easier to induce and lasts longer in T cells than in B cell,三、 免疫耐受机制,1.中枢耐受,中枢耐受,TB细胞发育中,细胞凋亡，致克隆消除,减少生后自身免疫病的发生,遇到自身抗原,中枢耐受,MHC:自身抗原,体内各组织细胞共同自身抗原,高亲和力结合(阴性选择),Negative sel
6、ection of B cells inbone marrow,中枢耐受,自身免疫调节基因（autoimmune regulator gene,AIRE）编码蛋白。,胸腺髓质上皮细胞表达：部分内分泌相关蛋白胰岛素、甲状腺球蛋白，,调控,2.外周耐受,克隆清除及免疫忽视（immunological ignorance）,若Ag浓度适宜,但组织细胞不表达协同刺激分子,免疫忽视,体内各组织细胞特异自身抗原,自身反应性T细胞与自身抗原并存状态,低亲和力,高亲和力,克隆清除,绝大多数组织特异性抗原浓度太低，,无能状态（clonal anergy)或凋亡克隆清除,长期存活,IL-2,活化分化为效应细胞,克
7、隆无能及不活化,APC不表达第二信号,2.外周耐受,.免疫调节细胞的作用 CD4+CD28+Foxp3+ Treg 自然调节细胞 直接 诱导调节细胞 分泌IL-10、TGF-,. 细胞因子的作用,自身反应性T/B细胞,IL-7/BAAF,存活、有限增殖、维持库容,2.外周耐受, 信号转导障碍,负调控分子与免疫耐受,细胞膜,ITIM,抑制,BCR,免疫隔离,四、免疫耐受与临床医学,1、建立全身耐受,治疗 移植器官,超敏反应,自身免疫病,1、建立全身耐受,方法：1. 口服免疫原2. 静脉注射抗原3. 移植骨髓及胸腺4. 转染基因：供者基因转染受者5 . 脱敏治疗6. 防止感染7 . 诱导特异Treg细胞8 . 自身抗原肽拮抗剂,2、打破免疫耐受,疾病 : 肿瘤 慢性感染,2、 打破免疫耐受,方法:1.免疫原及免疫应答分子2.抗免疫抑制分子及调节T细胞3.细胞因子及其抗体的合理使用4.抗感染,抑制拮抗分子产生,
