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1、肝肾综合征,Hepatorenal Syndrome（HRS）,肝肾综合征（HRS）是各种肝脏疾病发展到严重阶段由于门静脉高压引起循环改变继而发生肾灌注不足而导致的功能性肾衰竭。其特征是肾脏形态学未发生改变，但循环改变所造成的肾血流调节机制变化使肾小球滤过率严重下降而肾小管重吸收和浓缩功能被最大限度地提高，最终导致少尿或无尿。肝肾综合征几乎均发生于肝硬化腹水的患者。典型临床表现为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。,定 义,一、病理生理机制,肝肾综合征病理生理,HRS患者体内出现低灌注的两个理论1、肾脏低灌注与患病肝脏有关,而与全身血流动力学方面的紊乱没有任何关系肝-肾关系理论
2、2、肾脏低灌注与全身血流动力学变化有关,而HRS只是肝硬化动脉充盈不足的外周表现之一充盈不足理论（动脉扩张假说）,但多数学者认为HRS的发病因素是多方面的,肝肾综合征病理生理,内脏血管的舒张导致有效动脉血容量减少和平均动脉压下降交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致肾血管收缩和肾脏血管自动调节曲线的改变由于肝硬化心肌病的发生而出现的心功能受损，导致继发于血管舒张的心输出量代偿性增加相对受损可影响肾血流或肾小球微循环血流动力学的一些血管活性介质合成增加，如半胱氨酰白三烯，血栓素A2，F2-异构前列腺素，内皮素-1,肝肾综合征发病机制,肝硬化、门脉高压,内脏血管扩张物质增加如NO，CO
3、，细胞因子,内脏血管扩张动脉充盈不足,血管收缩因子激活如肾素血管紧张素醛固酮，内皮素,肾血管收缩,肾血流量下降肾小球滤过率下降,肝肾综合征,补偿动脉充盈不足,水钠潴留，腹水形成,加重,肾血管扩张因子减少如PGE2,加重,二、 肝肾综合征诊断,肝硬化肝肾综合征诊断标准(2007年),肝硬化腹水血肌酐1.5mg/dl (133 mol/L) 无休克无低血容量，至少停用2 天利尿剂（如果使用利尿剂）并且白蛋白1g/kg/天直到最大100g/天扩容后，肾功能无持续性改善（血肌酐133 mol/L）目前或近期无肾毒性药物使用史无肾实质疾病。蛋白尿500mg/天，无镜下血尿（每高倍镜电视野50 个红细胞）
4、和肾脏超声正常,HRS的临床分型,I型(急进型) ：表现急性进展型肾衰竭，在2周以内血清肌酐倍增达25mgL以上，或肌酐清除率倍减达到 20ml/min以下，该型80于2周内死亡。,型(缓进型) 表现肾功能损害，血清肌酐1.5mgL，或24小时肌酐清除率40mlmin，通常表现为利尿剂抵抗性顽固腹水，肾功能衰竭病程缓慢，可数月都保持稳定状态，常在上述诱因作用下转为l型HRS。平均存活期1年。,严重循环障碍和肾脏低灌注,急性循环功能障碍,肾缺血,肾内血管扩张,1型HRS,肾内血管收缩,进展性肝病和严重门脉高压,严重内脏动脉扩张,心功能不全,SNS、RAAS和ADH明显激活,中度和稳定的肾血管收缩
5、,2型HRS,SNS：交感神经系统RAAS：肾素-血管紧 张素-醛固酮 系统ADH：抗利尿激素,HRS类型比较,HRS的鉴别诊断,急性肾损伤与肝肾综合征,HRS 肝硬化腹水，血肌酐133umol/L（1.5mg/dl)，排除肝病本身以外的因素（利尿剂、休克、肾毒性药物）的影响。AKI 血肌酐突然增加（26.4umol/L,0.3mg/dl),或增加50%(达到基线值的1.5倍）而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRS。HRS vs AKI HRS诊断表面上容易，实际困难；AKI诊断不难，但处理需区别病因，AKI诊断设立的意义在于突出了实用性。,三、肝肾综合征临床表现,肝肾综合征临
6、床表现,1、突然出现的少尿是肝肾综合征重要的标志。2、绝大部分病人都有腹水和程度不同的黄疸。3、常合并血压降低、乏力、恶心、呕吐、嗜睡、胃肠道出血、抽搐等。,4、HRS的肝硬化病人50以上可出现肝性脑病。5、HRS病人出现氮质血症时，有肌酐升高、尿素氮增多、低血钠、低血钾。晚期则出现高血钾。6、尿常规化验可正常，尿中无蛋白，无管型，无红、白细胞或仅有轻微异常改变。,肝肾综合征临床表现,HRS早期 肝功能异常明显且有腹水；无氮质血症，血钠低(125mmolL)尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠lOmmolL，对利尿反应差。HRS中期 肝功能衰竭、腹水难以控制并出现进行性氮质血症(BUN、Cr正常)
7、，血钠125mmolL、少尿(400mld)或无尿(100mld)，尿比重正常或升高、尿钠10mmol/L,大剂量利尿剂可使尿量保持正常，此期可持续数天至6周。HRS晚期 临床为昏迷、血压下降；大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。,四、肝肾综合征治疗,一.一般治疗,肝硬化腹水形成患者水分控制原则是量出为入。 避免各种诱因诱发的上消化道出血、 正确使用利尿剂和避免过量利尿、避免多次大量放腹水 补充碳水化合物(100 gd)及多种氨基酸、保持水电解质稳定可有效避免肝肾综合征的发生,1.腹水的治疗,腹水分级和治疗建议腹水分级 定义 治疗1 级腹水 少量腹水，仅通过超声检测到 无需治疗2 级腹水 中量腹水，明
8、显的中度对称性腹部膨隆 限制钠摄入和利尿剂3 级腹水 大量或严重腹水，显著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液， 随后限制钠的摄入和 利尿剂（除非患者为 顽固性腹水）,肝硬化顽固性腹水,利尿剂抵抗性腹水；由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防利尿剂难治性腹水；由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防,肝硬化顽固性腹水治疗,1 疗程；强化利尿剂治疗（安体舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1 周，并且是90mmol/天的限制钠盐饮食2 无应答；平均体重减少0.8 kg 超过4天且尿钠排出钠摄入3 早期腹
9、水复发；首次动员4周内再现2或3级腹水4 利尿剂的并发症；利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱因的情况下发生脑病。利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于100%至2 mg/dL。利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降10 mEq/L至血清钠125 mEq/L。利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾3 mEq/L或者6 mEq/L,2.自发性腹膜炎（SBP）,诊断诊断性腹腔穿刺术：SBP 的诊断是基于诊断性腹腔穿刺术腹水细胞学分析：腹腔感染炎症反应可导致腹水中性粒细胞数量增加。通常腹水中性粒细胞计数250/mm3(250 x 106/L)且培养阴性为培养阴
10、性的SBP。腹水培养： 60%的患者临床表现提示SBP但腹水培养仍为阴性。 SBP腹水培养最常见的病原菌通常为大肠杆菌和革兰氏阳性球菌（主要为链球菌和肠球菌）。 30%分离的革兰氏阴性菌对喹诺酮耐药。 30%对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药。 SBP对头孢类药物耐药的GNB 发生率均低。,自发性细菌性腹膜炎抗生素治疗,诊断SBP 后立即开始经验性抗生素治疗，90%的患者可消除SBP。SBP 最常见的致病菌是革兰氏阴性需氧菌大肠杆菌一线抗生素治疗是三代头孢菌素，头孢噻肟广泛用于SBP 的治疗。阿莫西林/克拉维酸与头孢噻肟在消除SBP与死亡率上有相似的转归且花费更低。环丙沙星与头孢噻肟比较在消除SBP
11、及住院生存率上有相似的转归。,3.消化道出血,.药物止血：肝硬化门静脉高压导致食管及胃底静脉出血，应设法降低门静脉压力，可静脉滴注垂体后叶素、八肽加压素及生长抑素。.机械止血：主要为三腔二囊管压迫止血。如药物仍无止血效果又不能立即进行内窥镜治疗者应立即采用此法。.内窥镜止血：急性出血的止血率达 95，对于止血部位的血管进行栓塞止血。.手术治疗：方法有：结扎胃底和食管曲张静脉；横切胃底部，再作胃-胃吻合术；若病人全身情况尚稳定者，可考虑作门静脉或脾肾静脉吻合分流手术。,TIPS 通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域间置入支架以降低门脉系统压力，通过加强高动力循环干预肝肾返流导致交感和RA
12、AS系统活性降低。TIPS可降低门静脉压、有效控制腹水复发、短期内使心输出量、右心房压及肺动脉压增高而使全身血管阻力及有效动脉血容量降低；TIPS 术后30-50%患者可并发肝性脑病，其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄，未覆膜支架并发狭窄的发生率多达80%。TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者；血清胆红素5mg/dl ，INR2，间歇性肝性脑病2 级或持续肝性脑病，细菌感染，肾功能衰竭，心功能衰竭和呼吸衰竭。,4经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS),5.纠正低血容量,白蛋白 应用白蛋白扩容可减少1型HRS的发生，白蛋白的治疗剂量可达50 g/d，无论如何白蛋白与血管收
13、缩药物是治疗的基础，在HRS治疗前、治疗中、纠正低血容量与后续的药物治疗有同等的重要性，扩张肾血管药 多巴胺：非升压剂量的多巴胺(1030pgkg/min)可直接兴奋肾小球多巴胺受体引起肾动脉扩张、肾血流量轻度增加、尿量增多。 酚妥拉明：a受体阻滞剂，可降低门静脉压、扩张肾血管、改善肾功能； 米索前列醇：可扩张肾血管、改善肾血流。血管收缩剂人工合成的血管加压素类似物-特利加压素或鸟氨酸加压素代表治疗方法的进步。血管加压素类似物作用于内脏血管丰富的V1受体，可导致强烈的肠系膜血管收缩而不引起肾血管或其他血管收缩。,血管收缩剂,鸟氨酸加压素 甘氨酰加压素(特利加压素) 多米君 奥曲肽： 去甲肾上腺
14、素,1）特利加压素 目前认为特利加压素是药物治疗I型HRS的首选，但对II型HRS的疗效仍不清楚，需要更多的研究以评价其对II型HRS的作用。特利加压素是血管加压素（V）-1受体激动剂，对内脏血管V1受体的选择性高，半衰期长。,缩血管药物,经terlipressin治疗后，6065的患者可获得肾功能的改善。停药后HRS的复发率约20，再次治疗仍然有效。内脏缺血的发生率约10%。心律失常也较常见，严重时停药。,缩血管药物,Fabrizi等（2009年，Int J Artif Organs）meta分析（243例患者）显示，与安慰剂对比，特利加压素可以有效逆转I型HRS病情，治疗作用稳定安全，不良
15、反应发生率低，应用剂量为0.5-1mg/q 4-6 h，疗程5-15d。但对患者生存无明显影响，需要大规模临床试验验证。,缩血管药物,2）去甲肾上腺素 去甲肾上腺素也是治疗I型HRS有效的药物，且价格便宜。Zhang等（2009年，中华医学杂志）meta分析（305例患者）显示，去甲肾上腺素对I型HRS的逆转率与死亡率影响及不良反应（心肌梗塞、心律不齐、肠缺血、外周局部缺血）发生率与特利加压素相似。,缩血管药物,3）奥曲肽联合米多君 上述两药分别单用对HRS无明显疗效。Esrailian等研究（2007，Dig Dis Sci）显示，奥曲肽联合米多君治疗可使I型HRS病死率下降，30 d成活率
16、明显改善，有40%患者肾功能得到较长时间改善。Skagen等（2009，J Clin Gastroenterol）报道，奥曲肽、米多君及白蛋白三者联用对I型和II型HRS患者短期成活率和肾功能有明显改善作用。但上述研究均非随机对照试验，因此，疗效有待进一步的研究证实。,扩血管药物,HRS发生的机制涉及肾血管收缩造成肾脏低灌注，因此，推测应用血管扩张剂有可能使肾灌注得到改善。但临床研究发现，小剂量多巴胺（3-5g/kg/min）、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、米索前列醇等扩血管药物对HRS无确切疗效，临床不推荐使用。,6.腹水超滤浓缩回输,是目前消除顽固性腹水的有效手段之一。其作用是：
17、补充白蛋白，增加血浆胶体渗透压；增加有效循环血量。增加肾血流量I消除体内过多的钠和水份而腹内压力降低，有利于门静脉和肾循环改善。操作：将腹水2000ml浓缩至300ml回输每周2次，3-4次为1疗程。,7.血液净化,血液透析： 分子吸附再循环系统 成分血浆滤过吸附系统 生物型或组合生物型人工肝,血液净化,肾脏替代治疗 常规的肾脏替代治疗，如血液透析和血液滤过等不能改善HRS患者预后，但可以控制HRS的某些并发症，如容量超负荷、酸中毒、高钾血症和尿毒症等，提供患者等待肝移植的时机。,血液净化,(system，MARS)、血浆成份分离吸附分析系统、单次通过白蛋白透析及单次通过白蛋白延伸分析等。这些
18、系统可清除水溶性及与白蛋白结合的有毒物质，对HRS治疗后，肾功能可获改善。但上述技术也只是一种过渡性支持治疗，多选择用于等待肝移植治疗的患者，而且相关临床研究很少，尚需进一步积累经验。,8.肝移植,肝移植是目前公认治疗HRS唯一有确定持久疗效的疗法。但是肝源有限且费用昂贵，限制了它的应用。,9.治疗肝病,乙肝病毒：（核苷及核苷酸类似物 干扰素） 丙型肝炎病毒（干扰素+利巴韦林） 自身免疫性肝脏疾病（熊去氧胆酸 布地奈德）,总结,肾衰竭是严重肝病最重要的并发症（约占住院肝硬化患者的20%）及死因（60%90%)，其中AKI占95%，而HRS占AKI的34%。核心机制是内脏血管扩张有效循环血容量下降或肾血管收缩心输出量下降我们初步发现国人肝衰竭中急性肾小管坏死（ANT）和肾小球肾炎（GMN）所占比例低于国外（10.3% vs 32%),总结,强调早期诊断，在HRS不能确诊时可从AKI角度处理，避免延误病情（处理包括血管舒缩剂白蛋白、TIPS、CRRT/白蛋白透析、肝移植）预后取决于肾前性、肾后性、肾性因素（预后最差）及处理是否及时。强调预防，对高危患者采取合理监测措施，避免使用肾毒性药物及不必要的诊断治疗操作，必要时采取干预措施。,感谢聆听,
