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1、,*;,6 April 2014,肺动脉高压诊治新进展,张陈 顾虹北京安贞医院小儿心脏中心北京市肺动脉高压规范诊疗基地,2017-9-15,2nd WHO PH Evian1998,3rd WSPAH Venice2003,4th WSPH Dana Point2008,5th WSPH Nice 2013,诊疗指南不断更新,肺动脉高压的血流动力学定义,PAWP 15 mmHg,平均PAP 25 mmHg,PVR 3 Wood units,PAP: 肺动脉高压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力,PH的定义,PAH的定义,平均PAP 25 mmHg,Hoeper MM, et a
2、l. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.,肺动脉高压的最新分类方法,1. 动脉性肺动脉高压1.1 特发性PAH1.2 遗传性PAH1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 未知1.3 药物和毒素诱导的1.4 相关因素的1.4.1 结缔组织疾病1.4.2 HIV感染1.4.3 门脉高压1.4.4 先天性心脏病1.4.5 血吸虫病 1 肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤 1 新生儿持续性PH (PPHN)2. 左心疾病所致肺动脉高压2.1 左室收缩功能异常2.2 左室舒张功能异常2.3 瓣膜病2.4 先天
3、性/获得性左心流入道/流出道梗阻,3. 肺部疾病和或缺氧所致肺动脉高压 3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 多因素机制不明的肺动脉高压 5.1 血液病：慢性溶血性贫血, 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系统性疾病: 结节病, 肺组织细胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病: 糖原储积症, 戈谢病, 甲状腺疾病 5.4 其他: 肿瘤压迫, 纤维素性纵膈炎, 慢性肾衰, 节段性PH,Simonneau G, et al. J Am
4、 Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.,COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; LHD: 左心疾病; LV: 左心室,肺动脉高压病因分类（中国）,Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254,Chin J Cardiol.2007,35(3).251-254,PH诊断流程（2015 ESC/ERS guidelines）,症状，体征，提示肺高压的病史,通过病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）,超声心动图符合肺高压表现?,不太可能
5、是PH,考虑其他原因或复查,确诊左心系统或肺部疾病?,没有严重PH/RV功能障碍的征象,有严重PH/RV功能障碍的征象,V/Q灌注扫描不符合（unmatched）灌注缺损?,治疗潜在疾病,转诊给肺高压专家中心,可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA,RHCmPAP 25 mmHg, PAWP 15 mmHg, PVR 3 Wood units,特殊诊断学检查,考虑其他原因,否,否,CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一氧化碳弥散量; ECG: 心电图; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜
6、切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比,PH诊断流程（2015 ESC/ERS guidelines）,病情评估与随访,病情评估与预后判断,Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.,表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究).,Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013
7、; 62:D73-81.,建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标,表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+ = 一项研究, + = 两项研究, + = 三项研究, + = 四项或更多项研究).,病情评估与预后判断,病情严重程度分级,2015 ESC/ERS Guidelines,重视右心功能评价,肺动脉高压与右心功能,对右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH时后负荷的升高是右室适应性及最终导致右心衰的主要原因超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标心脏MRI是比超声心动图更适合用于右心及相关结构的影像学
8、检查手段，因为可以提供三维数据和影像重建优化右心容量负荷、PAH特异性治疗对右室的影响还知之甚少,MRI: 核磁共振; PVR: 肺血管阻力; RV: 右室/右室的,右室解剖：正常与PAH的比较,正常,PAH,Chin KM, et al. Coron Artery Dis 2005; 16:13-8.,LV120 mmHg,RV,LV, PRV, 厚度, 张力, 冠脉灌注压 + O2 需求量 = 供/求比, 右室张力& 左室充盈= 心输出量,20 mmHg,LV: 左室/左室的; RV: 右室/右室的,生物能量学改变(缺血，线粒体重构),神经激素和免疫激活,PAH右室功能障碍的病理生理学,V
9、onk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.,PAH,右室压力超负荷,右室壁张力,心肌重构肥大；基质重构右室收缩力升高,遗传决定因素,适应性重构(微调Ees/Ea),适应不良性重构,扩张和衰竭,心律失常,缺血,Ea: 动脉弹性; Ees: 心室弹性; RV: 右室,两种右室重构模式比较,Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.,BNP: 脑钠肽; CPET: 心肺运动试验; NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; RV: 右心室; RV
10、EF: 右室射血分数; VA: 心室动脉,IPAH与PAH-CHD的右室适应性比较,与IPAH相比，艾森曼格综合征患者的CI更高，mRAP更低 (即使mPAP更高)1,1. Chin KM, et al. Coron Artery Dis 2005; 16:13-8.2. Bristow MR, et al. Chest 1998; 114:S101-6.,mPAP升高,PAH-CHD右室能够适应 = 预后更好,代偿2:右室壁增厚右室轻度扩张,IPAH右室无法适应 = 预后更差,失代偿2:右室扩张右室衰竭,CHD: 先天性心脏病; CI: 心脏指数; IPAH: 特发性PAH; mPAP: 平
11、均肺动脉压; mRAP: 平均右房压; RV: 右室/右室的,右心大小和右心功能的评价,在常规临床实践中，UCG是右心评价的主要手段但是，MRI评价右室重量、右室容量、RVEF的最准确方法此外，MRI还可以定量分析： 回流容积增强延迟 (局灶性瘢痕)心肌应变, 冠脉灌注, 肺搏动RVEF和TAPSE是心室动脉配合度的标记物，但不是心室收缩力的标记物,Vonk-Noordegraaf A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D22-33.,MRI: 核磁共振; RV: 右室; RVEF: 右室射血分数; TAPSE: 三尖瓣环收缩期运动幅度,反映右室功能的指标,
12、超声心动图,右房面积1右室面积1TAPSE1,2Tei指数3右室面积变化分数2三尖瓣返流的程度2心包积液4下腔静脉塌陷率2上腔静脉血流速度模式2左室偏心指数2右室充盈压5,右室射血分数6右室每搏输出量右室重量右室容积1右心导管检查右房压7心脏指数8生物标记物N末端脑钠肽前体9肌钙蛋白T10,Grnig E, et al. DMW 2010. 2. Ghio S, et al. Int J Cardiol 2010. 3. Tei C, et al. J Am Soc Echocardiogr 1996. 4. Raymond RJ, et al. JACC 2002. 5. Utsunomiy
13、a H, et al. J Am Soc Echocardiogr 2009. 6. van de Veerdonk M, et al. JACC 2011. 7. McLaughlin VV, et al. Circulation 2002. 8. DAlonzo GE, et al. Ann Intern Med 1991. 9. Nagaya N, et al. JACC 1998. 10. Torbicki A, et al. Circulation 2003.,超声心动图,TAPSE: 三尖瓣环收缩期运动幅度,心脏MRI、超声心动图和RHC的右室特征比较,Vonk-Noordegra
14、af A and Souza R. Am J Cardiol 2012; 110:25S-31S.,- 没有用 + 可能有用,+ 有用+ 非常有用,CMRI: 心脏核磁共振成像; RHC: 右心导管; RV: 右室/右室的,起始治疗,肺高压诊治指南 2015,2015 ESC/ERS guidelines: Update to treatment algorithm,Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.,循证医学的治疗原则 一般治疗和支持疗法,Gali N,
15、 et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动 (I-C)避免妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C),一般措施和支持疗法,口服抗凝剂:IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿剂 (I-C)吸氧 (I-C)地高辛(IIb-C),专科转诊 (I-C),急性血管反应性试验(对于IPAH为I-C级) (对于APAH为IIb-C级),开始使用获得批准的PAH靶向用药,血管反应性阴性,FC I-IIICCB (I-C
16、),持续阳性(FC I-II),持续使用CCB,否,血管反应性阳性,是,APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH,PAH病理学的三条通路,Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.,cAMP: 环磷酸腺苷; cGMP: 环磷酸鸟苷; ERA: 内皮素受体拮抗剂; ET: 内皮素; PDE-5: 磷酸二酯酶-5; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; PGI2: 前列环素; SMCs: 平滑肌细胞,内皮素通路,一氧化氮通路,前列环素通路,内皮细胞,内皮细胞,内皮细胞,血管收缩增
17、殖,血管扩张抗增殖,血管扩张抗增殖,内皮素1,一氧化氮,前列环素,国际上获批治疗肺动脉高压的靶向药物,波生坦 (Tracleer) 2001 美国2002 欧洲,依前列醇i.v. (Flolan)1995 美国2001 欧洲,曲前列尼尔 i.v.或 s.c. (Remodulin)2002 美国2005 欧洲,2013Macitentan (Opsumit)曲前列尼尔口服制剂 (Orenitram)美国Riociguat (Adempas),伊洛前列素吸入剂 (Ventavis)2004 美国2003 欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin) 仅在新西兰获得批准,2009曲前列尼尔吸入剂 (
18、Tyvaso)他达拉非 (Adcirca),西地那非(Revatio) 2005,贝前列素(Careload) 2007,*其他欧洲国家正在审批这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书,安立生坦 (Letairis 美国; Volibris 欧洲/加拿大)2007 美国2008 欧洲,依前列醇i.v.(Veletri 美国和欧洲; Caripul 加拿大和意大利; 依前列醇ACT 日本)2012 美国, 瑞士* & 加拿大2013 日本,Bosentan (Tracleer) 2001 US2002 Europe2006 Chi
19、na,Iloprost inhaled (Ventavis)2004 US2003 Europe2007 China,Ambrisentan (Letairis US; Volibris EU/Canada)2007 US 2008 Europe 2012 China,Treprostinil i.v. or s.c. (Remodulin)2002 US2005 Europe 2014 China,中国获批治疗PAH的药物,循证医学的治疗原则 获得批准的初始PAH治疗药物,黄色: 以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的
20、功能分级(FC)获得批准的仅有: FDA批准(macitentan, riociguat, 曲前列尼尔吸入剂); 新西兰批准 (伊洛前列素i.v.); 日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*2013年12月20日获得EMA的批准,Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,循证医学的治疗原则 联合治疗和干预措施,Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,BAS: 球囊房间隔造口术; ERA: 内皮素受体拮抗剂; PDE-5i: 磷酸二酯酶-5抑制剂; sGCS:可
21、溶性鸟苷酸环化酶激动剂,29,提高疗效，降低副作用序贯联合：先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物初始联合：在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物最近发表的一项包括6项RCT研究共纳入858名患者的meta分析显示，与对照组比较，联合治疗减少了临床恶化的风险（P=0.023）, 6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。,关于联合治疗,2015 ESC/ERS guidelines: Updated treatment recommendations for monotherapy,Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75
22、.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.,2015 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for initial combination therapy,Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.,2015 ESC/ERS guidelines: Updated recommendations for sequential combination therapy,Co
23、nfidential: for internal training only,Gali N, et al. Eur Respir J 2015; 46:903-75.Gali N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119.,提高治疗目标的标准,McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.,没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标, 需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测,6MWD: 6分钟步行距离; BNP: 脑钠肽; CI: 心脏指数; CMR: 心脏核磁共振; CPET: 心肺
24、运动功能检查; EqCO2: CO2通气当量 ; FC: 功能分级; RAP: 右房压; RV: 右心室,PAH的难治病例的综合管理,严重PAH:由于严重PAH患者的预后很差，所以采取靶向治疗策略是必要的对于FC III/IV的患者，可进行初始联合治疗对于内科治疗的疗效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一个重要的治疗选择对于等待肺移植的患者，应考虑过渡性治疗手段，如房间隔造口术PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母亲死亡率仍很高推荐意见是：PAH患者应避免妊娠,FC：功能分级,Humbert M, et al. Circulation 2010; 122:156-63.,FC III和IV级PAH
25、患者的生存率很差,FC；功能分级,Barst RJ, et al. N Engl J Med 1996; 334:296-301.,依前列醇i.v.对严重PAH患者的生存率有益,生存率(%),时间 (周),传统疗法 (n = 40),0,2,4,6,8,10,12,0,20,40,60,80,100,依前列醇 (n = 41),p 0.003,FC IV级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用,Kemp K, et al. J Heart Lung Transplant 2012; 31:150-8.,基线,基线,第4个月,第4个月,依前列醇+ 波生坦 (n = 23),依前列醇(n = 46)
26、,p = 0.0001,-48 17%,-29 17%,依前列醇(n = 46),p = 0.07,依前列醇 + 波生坦 (n = 23),FC：功能分级,PAH与肺移植,虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患者来说，PAH仍然是一种进展性疾病对于预后不良的患者来说，执行最佳治疗策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一个重要的治疗选择器官供体有限，进而限制了移植的可行性，因此我们强调早期转诊的必要性,Humbert M, et al. Circulation 2010; 122:156-63.Hoeper MM. Eur Resp Review 2011; 20:297-300.,接受肺移
27、植的患者生存率显著改善,Yusen RD, et al. J Heart Lung Transplant 2013; 32: 965-78.,ISHLT登记研究数据显示的肺移植受者的Kaplan-Meier生存曲线，不同时代的曲线 (移植时间介于1988年1月-2011年6月),0,20,40,60,80,100,生存率 (%),年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,1988-1995 (n = 5953; 患者数= 518)1996-2003 (n = 12654; 患者数= 169) 2004-6/2011 (n = 21256; 患者数= 924
28、),所有配对比较均有显著性，p 0.001,ISHLT: 心肺移植的国际社团,房间隔造口术：移植前的过渡性疗法,在心房间造成右至左的分流可以：降低右侧房室的压力提高左室前负荷提高心输出量在术前进行风险评估可以降低死亡率终末期患者应避免行房间隔造口术：基线平均右房压 20 mmHg静息室内空气的O2 饱和度 85%,Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,PAH患者妊娠的处理,应由多学科专家团队随访患者，包括妇科、麻醉科、心内科、血液科和新生儿科的专家们1在第二孕程住院是合理的1患者应定期进行超声心动图监测评估1,2 应给氧维持PaO2
29、高于70 mmHg1推荐进行胎儿监测，评估是否存在宫内生长发育迟滞2 应限制体力活的，使增加的心脏需求最小化2,Terek D et al. J Res Med Sci 2013; 18:73-6.Olsson KM and Jais X. Semin Respir Crit Care Med 2013; 34:681-8.,PaO2: 动脉血氧分压,Gali N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.,在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动 (I-C)避免妊娠 (I-C)流感和肺炎球菌免疫接种 (I-
30、C),一般措施和支持疗法,口服抗凝剂:IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH (IIa-C)APAH (IIb-C)利尿剂 (I-C)吸氧 (I-C)地高辛(IIb-C),专科转诊 (I-C),APAH: 疾病相关的PAH; IPAH: 特发性PAH,最新的PAH治疗原则继续推荐避免妊娠近来关于改善PAH妊娠患者结局的数据必须通过大型的系列研究得到证实，在此之前，对于所有PAH患者来说，都应该推荐避免怀孕。,PAH患者妊娠的处理,结语,最新的肺高压临床分类及诊断流程，适合成人也适合儿童PAH的血流动力学定义，包括PVR在内更多新药的临床研究，以患病率和死亡率作为RCT研究中的主要终点多学科合作提出治疗目标，维持长期稳定，改善预后,PVR: 肺血管阻力; RCT: 随机对照试验,Thank You !,
