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1、肺 癌 的 PD-1免 疫 治 疗,主要内容,PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理,Pd-1免疫治疗的临床研究探索,肿瘤的显著特征,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,对肿瘤的认识：“逃避免疫攻击”在“十大特征”时才更新,3,肿瘤治疗的革命性进展,9,肿瘤免疫循环受到正向/负向调节,肿瘤细胞上调PD-L1表达，后者与T细胞表面的PD-1结合，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”,肿瘤细胞免疫逃逸过程,MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体Ribas A. N Engl J Med 2015; 373 (16):1490-2. Bou
2、ssiotis VA. N Engl J Med 2016; 375 (18):1767-1778.,活化的T细胞,1.阻断PD-1与PD-L1的结合,PD-1单抗,2. 恢复T细胞功能,PD-1,TCR,MHC,3. 肿瘤细胞凋亡,肿瘤细胞,肿瘤,抗体阻断PD-1或其配体恢复T细胞抗肿瘤活性,PD-L1,信号1,PD-1抑制剂与PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞抗肿瘤活性,MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体Ribas A. N Engl J Med 2015; 373 (16):1490-2. Boussiotis VA. N Engl J Med 2016
3、; 375 (18):1767-1778.,强效PD-1抑制剂，恢复T细胞抗肿瘤作用,从二线走向一线,二线治疗,一线治疗：单药,一线治疗：联合化疗,Banna GL, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Sep;129:27-39. Wu YL, et al. 2018 AACR Abstract CT114. Barlesi F, et al. Lancet Oncol. 2018 Sep 21. pii: S1470-2045(18)30673-9. Ryu R, Ward KE.Front Oncol. 2018 Jul 24;8:277.Villan
4、ueva N, Bazhenova L. Ther Adv Respir Dis. 2018 Jan-Dec;12:1753466618794133.,PD-L1高表达患者联合化疗获益更多,TPS50%患者中，帕博利珠单抗 vs. 化疗的OS HR下降了31%,KN042,Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. Lopes G, et al. 2018 ASCO Abstract LBA4.,KN024,TPS50%患者，帕博利珠单抗 vs. 化疗的OS HR下降了50%,PD-L1低表达患者联合化疗能显著获益
5、,TPS 1-49%患者中，帕博利珠单抗+化疗 vs. 化疗的OS HR下降了45%,KN189,KN042,TPS1-49%患者中，帕博利珠单抗 vs. 化疗的OS HR仅下降了8%,HR=0.5595%CI:0.43-0.90,Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092. Lopes G, et al. 2018 ASCO Abstract LBA4.,PD-1抑制剂联合化疗具有协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫化疗直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤新生抗原释放，产生更多肿瘤特异性T细胞 化疗药物可调节肿瘤微环境（如清除Tr
6、eg和MDSC），增强T细胞抗肿瘤效应PD-1抑制剂特异阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞活性,FDA批准Pembrolizumab单药用于PD-L1高表达人群的一线治疗 Pembrolizumab联合化疗用于pd-l1低表达人群的一线治疗,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗相关AE：发生率较低,PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗安全性优于化疗，治疗相关AEs发生率较低，3/4级发生率在10-20%,Borghaei H. et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.Brahmer J. et al. N Eng
7、l J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.Herbst RS. et al. Lancet. 2015 Dec 18.Reck M. et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.Rittmeyer A. et al. Lancet. 2016 Dec 12.,总结,PD-1抑制剂作用原理 PD-L1高表达的晚期NSCLC一线治疗 免疫单药和免疫联合化疗获得更高的缓解率和总生存PD-L1低表达晚期NSCLC一线治疗 免疫联合化疗使更多的人群生存获益PD-1抑制剂单药治疗安全性明显优于化疗,厚积薄发 不负众望,谢谢,
