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1、糖尿病的胰岛素治疗,目录,2,胰岛素的问世,4,胰岛素发现的先驱1889年德国医学家Oskar Minkowski和Josef von Mering发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关,胰岛素的发现班廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗,商业化胰岛素问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光,诺贝尔奖授予胰岛素的发现者,胰岛素大事记药用胰岛素的发展史,5,胰岛素来源,6,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛A细胞（细胞）占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；B细胞（细胞）约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素;D细胞数量较少3%，
2、分泌生长抑素，少量胃泌素；F细胞只占不到2%，分泌胰多肽。,胰岛素的合成与分泌,7,细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血，释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素A链：21个氨基酸组成B链：30个氨基酸组成血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的,胰岛素的作用,8,胰岛素在靶组织能量代谢中的作用,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,9,降低血糖，促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路促进肝、肌肉等的糖原合成；促进葡萄糖的利用：加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；促进肝脏等的氧化和酵解；促进转化为脂肪和氨
3、基酸；抑制糖异生：通过拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的作用，抑制糖异生。,糖代谢,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,10,分解减少，合成增多胰岛素激活脂蛋白脂酶促进乳糜微粒及循环甘油三酯的水解，释放出游离脂肪酸为脂肪组织利用。胰岛素抑制细胞内的脂酶的活性，使脂肪分解受到抑制。在脂肪细胞中，胰岛素主要促进吸收的葡萄糖用于形成游离脂肪酸酯化的甘油三酯。胰岛素抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素等分解脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存。,脂肪代谢,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,11,胰岛素促进大多数氨基酸转运进
4、入肌肉、刺激蛋白质合成及抑制蛋白质分解代谢胰岛素主要通过以下四种机制增加体内蛋白质的贮存：增加组织氨基酸的摄取增加蛋白质的合成降低蛋白质分解代谢降低氨基酸的氧化,蛋白质代谢,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,12,胰岛素在体内被迅速分解，主要的降解位置是肝，其次是肾脏、胰腺、睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶。内源胰岛素经门静脉进入肝脏，40%-50%在肝脏被分解，其余的进入体循环分布于全身。门脉血胰岛素浓度是外周动脉的4-8倍半衰期: 内源胰岛素56min；静脉注射外源胰岛素20min；,胰岛素的代谢,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.
5、,13,内源性胰岛素的作用,14,抑制肝糖产生促进周围葡萄糖的摄取抑制脂解 脂肪合成,1型糖尿病2型糖尿病发生下列情况时，必须接受胰岛素治疗：非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症糖尿病视网膜病变发展至增生期，血糖水平较高糖尿病性肾脏病变糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态肝功能及肾功能不全妊娠期及哺乳期口服磺脲类降糖药继发失效病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘及垂体前叶功能低减等显著消瘦的病人妊娠糖尿病,胰岛素的适应症,Adapted from 史轶
6、蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,15,胰岛素治疗涉及更多的环节,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,16,目录,17,胰岛素制剂的分类,18,动物胰岛素（从牛、猪的胰腺中提取）与人类的胰岛素相比，牛胰岛素有3个氨基酸不同，猪胰岛素有1个氨基酸不同，容易产生抗体人胰岛素（半合成胰岛素与基因重组胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。胰岛素类似物改变胰岛素的局部氨基酸结构，使其作用时间发生变化，模拟正常胰岛素的分泌结构和人胰岛素相似,根据来源和化学结构分类,19,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,20
7、,胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，丙氨酸取代了苏氨酸牛胰岛素在A链上有3个氨基酸不同，A8和B30不是苏氨酸，而是丙氨酸，A10维上的异亮氨酸被缬氨酸取代,21,根据作用时间分类,22,预混人胰岛素,常规人胰岛素vs速效胰岛素类似物起效慢，不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式餐前30分钟注射，使治疗的依从性降低作用时间长，使病人在两餐间可能发生低血糖中效人胰岛素vs长效胰岛素类似物有作用高峰，容易发生夜间低血糖作用时间不能达到24小时,人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景,23,不同
8、胰岛素的时间作用曲线如下图所示,24,常用胰岛素及其作用特点,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,25,目录,26,2型糖尿病是一种进展性疾病,Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19.,27,代谢活性,血糖,10,5,0,5,10,15,20,25,30,10,5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,细胞功能,糖尿病病程,口服药治疗并不能长期有效地控制高血糖,UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854865.,28,需要
9、使用胰岛素的患者随糖尿病病程的延长而增加,Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336.Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13.,29,UKPDS提示：在确诊6年后大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到6.0 mmol/L,药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变,30,ADA/EASD共识数据显示：胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物,A consensus statement of the American Diabetes Association and the
10、 European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.,31,我国指南（2010版）明确胰岛素的起始治疗可选用基础胰岛素或预混胰岛素,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,32,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命控制高血糖而减少并发症2型糖尿病患者口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时使用消除高血糖症状减少糖尿病并发症发生的危险在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施,各学术组织胰岛素起始治
11、疗时机和方案推荐,1.Diabetes Care 2012;35(Suppl 1) 2.Diabetes Care 2009;32:193. 3.Global guideline for Type 2 diabetes.2005. 4.Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1) 5.Guidance on the management of Type 2 Diabetes.2011. 7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,33,达到和维持个体要求的血糖目标缩短改变治疗方案的期限只要HbA1c 7%，应尽快联合用药或转换
12、为新的治疗方法STEP 1: 生活干预二甲双胍STEP 2: 加用药物基础胰岛素、磺脲类或预混胰岛素STEP 3: 强化治疗,指南对胰岛素临床治疗的启迪,34,胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,35,基础胰岛素,仅使用基础胰岛素治疗时不必停用胰岛素促分泌剂,配合磺脲类药物，晚上打一次中效胰岛素，0.2|kg,老人o.1|kg，或10个单位起步，晚上810点注射。对抗第二天早晨的高血糖，避免夜间低血糖，3-5天调整一次1-4个单位。,起始用药：继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射起始剂量：0.2U/(kgd)
13、调整用量：根据患者空腹血糖水平每35天调整1次根据血糖的水平：每次调整14U直至空腹血糖达标如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,基础胰岛素起始治疗的使用方法,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,37,起始治疗中预混胰岛素的使用,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,38,预混胰岛素,根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂,每日1次预混胰岛素：起始剂量：0.2U/(kgd)晚餐前注射调整用量：根据患者空腹血糖水平每35天调整1次每次调整14U至空腹血糖达标每日2
14、次预混胰岛素：起始剂量：0.20.4U/(kgd)按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前调整用量：根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前用量每35天调整1次每次调整的剂量为14U至血糖达标血糖大于11的用2030，大,11小于17的30-40，17以上的40个单位1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日23次注射。预混胰岛素不宜用于1型糖尿病的长期血糖控制,预混胰岛素起始治疗的使用方法,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,39,两种胰岛素为基础的治疗方案路径比较哪种方案更符合生理性需求：含有分别针对FPG和PPG的降糖药物组分，且能分别调节？,40,细胞进
15、行性衰竭,加用基础胰岛素,基础追加+1针餐时胰岛素,基础追加+ 2针餐时胰岛素,口服降糖药控制不佳,基础餐时胰岛素强化,基础胰岛素方案路径,预混胰岛素方案路径,T2DM 自然病程细胞功能进行性下降，胰岛素的使用几乎不可避免起始胰岛素治疗可以帮助更好控制血糖然而，即使开始胰岛素治疗，随着细胞功能的不断下降，仍会出现血糖升高为了维持血糖的长期有效控制，减少并发症需要进一步调整治疗方案，强化控制血糖,胰岛素起始治疗小结,Liebl.Int J Clin Pract 2009;63(Suppl. 164):1-5.,41,目录,42,胰岛素强化治疗指每日多次注射的强化胰岛素治疗强化治疗的控制目标较严格
16、，调整胰岛素用量时必须血糖监测，防止低血糖的发生一般要求患者每天注射4次胰岛素即三餐前加睡前，有条件可使用胰岛素泵强化治疗主要适用于1型糖尿病、其他治疗血糖控制不佳的2型糖尿病和妊娠糖尿病患者,胰岛素的强化治疗,43,胰岛素治疗的一般规律：维持血糖长期达标,44,强化治疗可以更好的控制血糖水平,Gerstein et al.N Engl J Med 2008;358:2545-59.Patel et al.N Engl J Med 2008;358:2560-72. Duckworth et al.N Engl J Med 2009;360:129-39.,45,适时开始胰岛素起始及强化治疗,
17、46,强化降糖治疗可以降低微血管病变发生率，早期治疗患者的获益明显大于病程较长的患者强化降糖治疗在短期内虽未被证实可带来大血管病变和死亡率的下降，但确实有可能带来长期的心血管获益,1型糖尿病妊娠：妊娠糖尿病糖尿病合并妊娠需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病已经使用胰岛素治疗但不能达到目的初诊2型糖尿病血糖较高围手术期感染妊娠,胰岛素强化治疗的适用人群,47,餐时+基础胰岛素：根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量每35天调整1次每次调整的剂量为14U至血糖达标开始使用餐时+基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素的方案。之后根据血糖的控制情况
18、决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素每日3次预混胰岛素类似物：调整：根据睡前和三餐前血糖血糖水平进行胰岛素剂量每35天调整1次至血糖达标,多次皮下注射胰岛素的使用方法,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,48,胰岛素强化治疗的一种形式，需要使用胰岛素泵来实施治疗经CSII给入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，CSII治疗与低血糖发生的风险减少相关在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物,持续皮下胰岛素输注（CSII）,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,49,持续皮下胰岛素输
19、注（CSII）胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式，持续24小时向患者体内输入微量胰岛素胰岛素泵两种输注方式基础输注率 （Basal rate)控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素餐前负荷量 ( Bolus)控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量,胰岛素泵简介,中国胰岛素泵指南.2009.,50,首选腹部其次可依次选择上臂、大腿外侧、后腰、臀部等需避开腹中线、疤痕、胰岛素注射硬结、腰带位置、妊娠纹和脐周23cm 以内妊娠中晚期的患者慎选腹部,胰岛素泵输注部位,中国胰岛素泵指南.2009.,51,CSII 模拟生理性胰岛素分泌曲线,52,1型糖尿病患者计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的
20、妊娠糖尿病患者需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者,CSII的主要适用人群,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,53,下述情况不推荐皮下胰岛素泵治疗酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷伴有严重循环障碍的高血糖者,不宜短期应用胰岛素泵治疗的情况,中国胰岛素泵指南.2009.,54,胰岛素强化治疗（多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗）患者的方案：在治疗开始阶段应每天监测血糖次，建议涵盖空腹、三餐前后、睡前。如有低血糖表现需随时测血糖。如出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖，应监测夜间血糖。达到治疗目标后每日监测血糖次,胰岛素强化治疗的血糖监测,中国血糖监测临床应用指南.2011.,55,测
21、血糖的时间；（）可以省去测血糖的时间,初诊糖尿病患者的胰岛素治疗,56,短期胰岛素强化治疗使细胞功能获得长期缓解,Jianping Weng,et al.Lancet 2008; 371: 175360.,57,翁建平教授为主要研究者的多中心随机试验：比较了短期胰岛素强化治疗或短期口服降糖药治疗对新诊断2型糖尿病患者胰岛细胞功能和糖尿病缓解率的影响。患者被随机分配到胰岛素治疗组（CSII或MDI）或口服降糖药组，开始快速降糖治疗。当维持2周血糖正常之后，治疗停止。随后患者只用饮食和运动治疗并随访。强化治疗后，体现细胞功能的HomaB指数和急性胰岛素反应有明显的改进。,短期胰岛素强化治疗使糖尿病
22、患者获得长期缓解,Jianping Weng,et al.Lancet 2008; 371: 175360.,58,胰岛素治疗组有更多的患者达到目标血糖控制（CSII: 97.1%； MDI: 95.2% ；口服降糖药治疗组（83.5% ）血糖达标的时间更短（CSII组4.0天，MDI组5.6天，口服药组9.3天。1年后的缓解率 (CSII： 51.1% ，MDI：44.9%)比口服降糖药组(26.7%; p=0.0012)要高。,患者缓解比例,缓解天数,目录,59,患者可以根据个人需要和经济状况选择胰岛素注射装置胰岛素注射笔胰岛素笔特充装置胰岛素注射器胰岛素泵,胰岛素注射装置,60,胰岛素注
23、射装置的合理选择和正确的胰岛素注射技术是保证胰岛素治疗效果的重要环节接受胰岛素治疗的患者应接受与胰岛素注射技术相关的教育以掌握正确的胰岛素注射技术,胰岛素注射装置的重要性,61,抛弃型胰岛素笔的优势,62,在临床运用中，与试验室测试结果一样注射剂量具有高度的准确性,包括胰岛素治疗的方案注射装置的选择及管理注射部位的选择、护理及自我检查正确的注射技术（包括注射部位的轮换、注射角度及捏皮的合理运用）注射相关并发症及其预防选择长度合适的针头针头使用后的安全处置,胰岛素注射技术相关的教育,63,胰岛素注射技术对治疗的影响,Gin H, Hanaire-Broutin H. Reproducibilit
24、y and variability in the action of injected insulin.Diabetes Metab 2005,31,7-13.中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病药物注射技术指南.2011.,64,规范操作保证胰岛素注射剂量的准确,New Injection Recommendations for patients with Diabetes.TITAN 2009.,65,注射部位,66,背面,正面,不同注射部位的轮换每天同一时间注射同一部位每天不同时间注射不同部位每周左右轮换注射部位同一部位内的区域轮换从上次的注射点移开1指宽的距离进行下一次注射避免1个月内重
25、复使用同一注射点使用胰岛素注射定位卡，有助于对注射部位内的区域轮换进行准确定位,注射部位的定期轮换,67,注射部位影响胰岛素的吸收,Koivisto VA, Felig P. Alterations in insulin absorption and in blood glucose control associated with varying insulin injection sites in diabetic patients. Ann Intern Med, 1980, 92, 59-61.,68,不同部位 ，胰岛素的吸收不同,重复注射同一部位影响血糖控制,Diabetologia
26、1997; 40(Suppl.1): A615, abstract 2421.,69,实验组脂肪瘤总面积明显减少,实验组A1C值明显下降,注射过深达肌肉层将加快胰岛素的吸收,Vaag A,et al. Variation in absorption of NPH insulin due to intramuscular injection. Diabetes Care.1990;13(1):74-76.,70,皮下脂肪组织是胰岛素吸收的最佳部位,测量11名胰岛素依赖型糖尿病患者, 皮下和肌肉注射NPH胰岛素的消失率，每位患者皮下注射和肌肉注射各测4次,注射手法影响注射深度影响胰岛素作用,New
27、 Injection Recommendations for patients with Diabetes. TITAN 2009. Frid A, Ostman J, Linden B. Hypoglycemia risk during exercise after intramuscular injection of insulin in thigh in IDDM. Diabetes Care 1990;13:473-77.,71,BMI较大的24名糖尿病受试者用对照注射法显示：与此对照7名糖尿9名大腿注射、2名腹部注射的患者，使用8mm针头伴非夹捏垂直进针会发生注射至肌肉肌肉层若夹捏皮
28、肤并倾斜面注射时，可避免注射至肌肉层病患者产生部分或完全皮内注射,针头重复使用可影响注射精确性并导致血糖控制不佳,72,使用过的针头内有胰岛素的结晶，反复使用可导致针头堵塞，阻碍下一次注射注射后的针头留在胰岛素笔上，由于热胀冷缩的原因，可引起胰岛素剂量错误，导致血糖控制异常“一针一换”确保胰岛素作用有效发挥,注射后针头的正确处理应丢弃，不能留在胰岛素笔上规范丢弃使用过的针头建议使用安全型针锐物收纳盒放在专用 的收纳盒中如果没有专用的收纳盒，可放在其它防刺硬窗口中，如塑料瓶任何情况下，都不能将锐利的材料丢到普通（公共）垃圾箱内,胰岛素笔用针头用后处理,73,胰岛素注射的规范操作表,74,谢 谢 !,
