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1、晚期非小细胞肺癌化疗新进展,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗联合靶向治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗联合免疫治疗进展,肿瘤治疗的演变,Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC,选择少： 手术，放疗，化疗,肺癌：培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌,靶向可作用基因变异,临床肿瘤学,病理肿瘤学,以疾病为指导的治疗,以病理为指导的治疗,以分子检测为指导的治疗,分子肿瘤学,现在,精准医学,晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展,对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略,EGFR
2、基因突变阳性患者也不应错失化疗,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and
3、chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),OPTIMAL研究OS分析,化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段,Garraway, J. Clin. Oncol. 20132014 ESMO. Abs. LBA2,我们对耐药机制的了解还远未完善,IMPRESS,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药
4、物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展,研究设计,主要终点：总体生存次要终点：无进展生存，反应率，不良事件,Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s, Abstract 8004.,分层因素：分期 (IIIB, IV或复发)性别习惯,WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s, Abstract 8004.,WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择,13.6个
5、月,11.4个月,p=0.037,捷佰舒（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST ） 陆舜2017年10月16日，WCLC，日本横滨,Presented By Shun Lu at WCLC, 2017,初治原发性肺鳞癌PS: 0-1分年龄: 18-75岁分期: IIIb-IV期 或 术后复发病例N=290,多中心（12个），开放，随机，III期临床研究,试验组（ND）：捷佰舒:80 mg/m, d1多西他赛:75 mg/m,d1q3w, 4 cyclesN=145,对照组（CD）：顺铂:75 mg/m, d1 or d1-3多西他赛:75 m
6、g/m,d1q3w, 4 cyclesN=145,主要终点：PFS次要终点: ORR, TTP，AE,1:1,分层因素:性别分期ECOG PS,研究设计,病例分布,筛选评估,随机 (N=286),奈达铂组 （ND）(N=142),顺铂组（CD） (N=144),141 例接受治疗 (ITT 全数据分析集),139 例接受治疗 (ITT 全数据分析集),130 例 (PPS 符合方案分析集),126 例 (PPS 符合方案分析集),5例治疗前退出- 5例撤回知情同意,1例 治疗前退出- 此例为方案违背,13例第一次评估前退出- 4例未如期随访- 2例症状加重- 4例撤回知情同意- 3例PI决定退
7、出,11例第一次评估前退出- 2例未如期随访- 3例症状加重- 1例方案违背- 5例撤回知情同意,主要研究终点：PFS,median (mon.)N: 4.63; C: 4.23,（1）结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异 （P=0.0564）,ITT集：意向性分析,median (mon.)N: 4.63; C: 4.27,（2）结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异 （P=0.0392）,PPS集：符合方案集,男性,女性,性别,分期,IIIB,IV,ECOG PS,0,1,Favours ND,Favours CD,PFS亚组分析,亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比。使
8、用捷佰舒联合多西他赛（ND）方案，受试者PFS更多收益。,最佳疗效分析：ORR奈达铂组显著优于顺铂组,安全性分析：不良事件发生率比较,总体不良事件发生率，组间比较,结果显示：总体不良事件发生率和 3级不良事件发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。,主要不良事件发生率，组间比较,* P 0.05,结果显示： 3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8% Vs 2.2%）；3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。,治疗周期数，组间比较,结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。,JUST研究小结,更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益
9、，尽管在ITT数集中没显示出统计学差异（0.056）。受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生度以上AEs有关。耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨。两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发生风险。捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择。,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展,对于EGFR突变阳性患者，一线治疗优化策略：化疗联合EGFR-TKI,PFS：1011月,+？月,Y
10、ing Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,非鳞NSCLC一线治疗IIIB/期20-75岁具有EGFR敏感突变ECOG PS 0-1 N=80,PD,R,NEJ005研究设计,吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(Q3w),吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，Q3w),Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,NEJ005：EGFR-TKI与化疗同步优于序贯,Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.,体外研究显示培美曲塞联合EGFR-TKI有协同效应,EGFR-TKI和培
11、美曲塞联合可产生协同作用培美曲塞诱发EGFR/PI3K/AKT介导的肿瘤生长，使得细胞更依赖EGFR通路而对EGFR-TKI更敏感若先用EGFR-TKI会将细胞阻滞在G1期，保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用,Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):3413-22,Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02,证实为晚期（期）或复发的NS NSCLC具有EGFR活化突变ECOG PS 0-1既往未接受过化疗，免疫治疗或生物治疗N=191,直至PD或出现不可耐受的毒性，或其他允许研究终止的原因,R,JMIT研究设计,James C
12、hih-Hsin Yang, et al. 2016 ESMO Abstract 1240P.,JMIT：力比泰同步联合吉非替尼改善EGFR突变患者PFS,CI=置信区间; EGFR=表皮生长因子受体; HR=风险比; ITT=意向治疗; PFS=无进展生存期,Cheng Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.,不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力比泰有PFS获益,无进展生存期 （月）,生存概率,60.5%,44.9%,25.1%,14.4%,*p=.043,*p=.097,* 双侧p值,JMIT:不同EGFR突变类型的人群均观察到了吉非替尼联合力
13、比泰有PFS获益,PFS: Exon 19 Deletion,PFS: Exon 21 (L858R) Point Mutation,CI=confidence interval; EGFR=epidermal growth factor receptor; HR=hazard ratio; ITT=intention-to-treat; PFS=progression-free survival,Probability,Probability,Progression-Free Survival (Months),Progression-Free Survival (Months),Cheng
14、 Ying, et al. 2015 WCLC. Oral 17.02.,对于EGFR基因突变阳性患者,PFS：1011月,+6月,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展化疗与免疫联合治疗进展,策略2化疗联合抗血管生成药物,贝伐珠单抗持续给药直至疾病进展 (PD)Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,E4599：总体人群OS首次延长超过1年,BEYOND: PFS and OS,Zhou CC, et al. JCO, 2015,策略2化疗联合抗血管生成
15、药物,恩度III期: OS,Thorac Cancer, 2013,4(4):440-448.,策略2化疗联合抗血管生成药物,13.75m vs 9.77m ( P0.0001 ),297d,418d,中国晚期NSCLC患者的OS首次超过一年,恩度一线肺鳞癌: PFS and OS,ASCO2017 ;J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e20574),策略2化疗联合抗血管生成药物,REVEL: PFS and OS ITT 人群,Garon et al. Lancet 2014;384(9944):665-73.,策略2化疗联合抗血管生成药物,LUME-L
16、ung 1：PFS and OS,Reck et al. Lancet Oncol. 2014,策略2化疗联合抗血管生成药物,主要内容,精准医学时代-化疗的地位与作用化疗与靶向联合治疗进展化疗联合抗血管生成药物治疗进展晚期肺鳞癌一线化疗进展化疗与免疫联合治疗进展,免疫治疗快速崛起，在NSCLC领域连下三城,免疫治疗面临的挑战,ORR: 20% vs 9% (P=0.0083),ORR: 19% vs 12%(P=0.0246),CheckMate,ORR: 26% 20%,KEYNOTE-001,长期生存获益仅限于小部分患者需要扩大能对免疫治疗产生反应的患者！,2015 ASCO. Abs 8
17、009 & LBA1092014 ESMO. Abs LBA43,免疫治疗的困局,化疗药物能够刺激免疫系统对抗肿瘤,Nat Rev Drug Discov 11, 215233 (2012).,化疗联合免疫治疗,化疗诱导免疫原性肿瘤细胞死亡 (ICD),Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):436-43,对于缺乏新生抗原（neo-antigen）的肿瘤，免疫系统需要借助外力来识别肿瘤抗原并作出反应 ICD对于这一类肿瘤尤其重要,化疗还能通过ICD以外的机制调节肿瘤免疫,提高抗原呈递促使共刺激分子包括B7.1 (CD80)和B7.2 (CD86)的表达.下调检查点分
18、子如PD-L1通过fas、穿孔蛋白或颗粒酶B通路促使肿瘤细胞死亡,Cancer Immunol Res. 2015 May;3(5):436-43,化疗能否提高免疫治疗的疗效？,化疗联合免疫治疗,化疗可提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性,免疫原性化疗引发T细胞浸润T细胞流入使得肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感并能持久地控制肿瘤 通过联合化疗能够扩大对免疫检查点抑制剂产生应答的患者比例,Pfirschke et al., 2016, Immunity 44, 343354,Kras/Trp53突变细胞缺乏CD8+ T细胞，对化疗和免疫治疗均耐药。,HMGB1 (high mobility group
19、box 1)：做为评估药物诱导肿瘤细胞免疫原性的替代标志物。,化疗联合免疫治疗,Primary endpoint: safety,2015 WCLC ORAL02.07,Atezolizumab联合含铂化疗,相比Atezo单药，在联合化疗特别培美曲塞/卡铂后ORR有大幅提升,KEYNOTE-021-Pembro联合含铂化疗,Pembrolizumab联合铂类双药化疗剂量队列A：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 （Q3W）队列B：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 6+紫杉醇 200mg/m2 +贝伐单抗 Q3W
20、队列C：Pembrolizumab 2或10mg/kg+卡铂 AUC 5+培美曲塞 500mg/m2 Q3W,Gadgeel S, et al. ASCO 2016: Abstract 9016.,非鳞癌,KEYNOTE-021 G队列: Pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂的2期研究,研究终点主要研究终点：ORR（RECIST v1.1，设盲， 独立中央评审）关键次要研究终点： PFS其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性,PD=疾病进展a. 随机分层因素 ： PD-L1 TPS1% vs 1%b. 允许培美曲塞500mg/m2 Q3W维持治疗,Barlesiet
21、al, et al. ESMO 2016 LBA46,KEYNOTE-021G主要研究终点更新：经确认的ORR (BIRC),Langer CJ, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(11): 1497-1508.,观察到3例新的肿瘤缓解Pembro + PC组：1例PC组：2例每组各有1例患者获得完全缓解两组的ORR差异基本保持不变不同PD-L1表达下的缓解模式均相似,与之前发布的报道相比1,ap值为描述性（单侧检验，P0.025）数据截止日期：2017年5月31日,Borghaei H, et al. 2017 ESMO Abstract No. LBA49,KEY
22、NOTE-021G次要研究终点更新：PFS (BIRC),KEYNOTE-021G次要研究终点更新：OS (BIRC),https:/www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm558048.htm,精准医学时代，化疗仍是治疗基石，不可或缺驱动基因阴性肺癌患者的主要治疗手段分子靶向药物耐药后的重要手段与抗肿瘤血管生成治疗联合使治疗效果“锦上添花”联合分子靶向治疗显著延长无进展生存能够扩大免疫治疗的获益人群多西他赛联合奈达铂是晚期肺鳞癌一线化疗的优先选择未来发展继续探索精准预测化疗效果的生物标志物新技术（ADC）助力化疗药物更加有效低毒,结语,谢谢！,
