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1、晚期胃癌治疗常用的药物,FP及其替代方案,FP+,那个方案更适合我们面对的患者？,2006ASCO(NO.LBA4017),H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34.5%(p=0.0017),mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048）亚组分析:HER2过表达患者mOS为16.0(HR=0.65),NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌,靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗ToGA试验,Trastuzumab:8 mg/kg 6 mg/kg q3w PD,2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASC
2、O Annual Meeting,TOGA研究生活质量评估,2010 Gastrointestinal Cancers Symposium,曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。,ToGA研究的启示（1）,曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用最佳配伍化疗方案？ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺铂（XP）的治疗氟尿嘧啶类+铂更好？缺乏证据曲妥珠单抗长期持续应用 多长时间？,ToGA研究的启示（2）,明确的靶向药物优势人群 HER2过表达胃癌HER2检测流程与诊断的标准化胃癌异质性明显，HER2分布不均匀形成U型(基底和侧面)不完整膜染
3、色ICH判断结果受人为因素影响较大,ToGA研究的启示（3）,存在靶分子之外的影响疗效的分子耐药机制及疗效预测标志物近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗无效寻找更为敏感的疗效预测指标分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效？病理类型,Cetuximab治疗胃癌的现状,CetuximabXP(期试验 EXPAND研究)正在进行中,Phase II FOLCETUX study:cetuximab+FOLFIRI,疗效预测：Cetuximab与组织学类型,ORR与组织学类型分层分析,Pinto C,et al.Ann Oncol 2007;18:510-7.,结论：组织
4、学类型不能预测Cetuximab的疗效,Phase II FOLCETUX study:cetuximab+FOLFIRI,疗效预测：Cetuximab与EGFR表达和皮疹的关系,Pinto C,et al.Ann Oncol 2007;18:510-7.,结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效,ORR与EGFR表达和皮疹的关系,Phase II AIO study:cetuximab+OXA/5FU+FA,疗效预测：Cetuximab与EGFR表达,32例进行了K-ras的检测，仅有1例发生突变(3%)42例进行了EGFR的检测，EGFR表达率为60%,EGFR的表
5、达与疗效的关系,结论：EGFR的表达不能预测Cetuximab的疗效,Lordick F,et al.Br J Cancer 2010;102:500-5.,意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值Cetuximab+FOLFIRI(FOLCETUX Study)-13例 Cetuximab+DDP+Doc(DOCETUX Study)-31例 KRAS和BRAF突变率分别为11.4%(5/44)和2.3%(1/44)，且两者突变相互排斥KRAS和BRAF突变与ORR和OS无相关性晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌
6、CRYSTAL研究中KRAS突变率35.6%结论：KRAS和BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效,2009 ASCO Annual Meeting,疗效预测：Cetuximab 与KRAS or BRAF？,分子标志和疗效的单变量分析,Han SW,et al.Br J Cancer 2009;100:298-304.,Phase II study:cetuximab+mFOLFOX6可评价疗效的38例患者，均无EGFR扩增和K-ras突变,Cetuximab疗效预测探索中前行,Cetuximab疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析,究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？免疫组化表达EGF
7、R并且血清EGF和TGF-低水平的11例患者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0%(P0.001).8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有7例患者血清配体水平升高。结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。,Han SW,et al.Br J Cancer 2009;100:298-304.,Bevacizumab与不同化疗方案联合,AVAGAST研究：BevacizumabXP2010ASCO报告,Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗,吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠
8、佳，但埃罗替尼治疗GEJ腺癌显示出较好的疗效。,Erlotinib+mFOLFOX6,Erlotinib治疗食管(Eso)/食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较好，但对于远端胃癌疗效欠佳。Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌,n=30ORR达50%(14例PR,1例CR);SD达40%(12/30)中位随访7.5个月，mOS为11.0个月耐受性良好试验对KRAS,BRAF,EGFR突变情况和HER2的扩增与疗效的关系进行了研究进行中入组患者特点：近端上消化道肿瘤(弥漫性胃癌多发)ErlotinibLauren type？,2010 Gastrointestinal Can
9、cers Symposium,多靶点TKI：Sorafenib,Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌,n=44Sorafenib 400 mg bid orally Docetaxel 75 mg/m2 d1;Cisplatin 75mg/m2 d1 every 21 days疗效评价：RR为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44)mPFS为 5.8m，mOS为14.9m耐受性尚可索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。,2008 ASCO Annual Meeting,胃癌分子靶向治疗:任重道远,分子靶点检测的方法与诊断的标准化疗效预测指标HER2的扩增KR
10、AS,BRAF,EGFR突变情况血清EGF和TGF-水平胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近/远胃端)对靶向治疗的反应最佳配伍的化疗方案安全性：消化道出血，胃肠穿孔多靶点阻断肿瘤生长期临床研究太少,小结：化疗联合靶向药物的策略 基于证据的个体化治疗,氟尿嘧啶类：TS,DPD,TP铂类：ERCC1,XRCC1,GST蒽环类：P-gp,PI3K/AKT紫杉类：-tublin单抗类：Her-2,EGFR,K-RAS,BRAF,VEGF,FCR影响药物毒性的遗传学 P450,Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部萎缩性胃炎-肠上皮化生老年人多见diffuse type分化不良近胃端年轻男性肥胖者预后不良,?,谢 谢,
