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1、目 录,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。全球每年预计发生VTE相关死亡约30000001。,1ISTH Steering Committee for world Thrombosis Day J Thromb Haemost 2014;12:1580-1590.,PE,DVT,静脉血栓栓塞症的病理基础复杂，患者本身亦由于个体的差异性以及疾病状态等因素对治疗药物的反应性有所差别，而抗凝治疗的最大风险在于患者的出血倾向。因此，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全有效，抗凝药物的合理使用具有非常重要的意义。,抗
2、凝药物治疗常见不良反应,抗凝不足血栓,抗凝过度出血,皮下瘀斑,血肿,脑出血,消化道出血,抗凝治疗药物的药学监护,Intencity of anticoagulationg（INR）,治疗剂量的肝素需常规进行监测：低抗凝水平APTT；高抗凝水平激活全血凝固时间 （ACT）；血小板计数特殊人群如孕妇、儿童等应用治疗剂量的依诺肝素需常规监测Xa因子活性阿加曲班需控制APTT55-85s华法林治疗需常规监测PT/INR其余药物尚无进行常规治疗监测的证据和可指导临床改变治疗方案的实验室监测指标。,Therapeutic window,Usually INR2.0-3.0,血栓,出血,Clinical e
3、vents,抗凝药物注射剂,品种： 肝素钠（12.5KU/2ML ）分子量大，平均12000D 血栓栓塞性疾病；弥漫性血管内凝血（DIC）；防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。,起效快体内消除半衰期短抗凝血过量可用鱼精蛋白中和,优点,缺点,作用时间短监测APTT血小板减少骨质疏松,作用机制,用法用量,临床应用,抗凝血酶特异地结合，灭活凝血因子a、a、a、a和a,静脉滴注或注射；皮下注射,低分子肝素,品种：那屈肝素钙（4100IU）、低分子肝素钙（6150IU）、低分子肝素钠（5000IU）、依诺肝素钠（4000AxaIU） 100IU/kg ih q12h（治疗）100IU
4、/kg ih qd（预防）,用法用量,优点,缺点,其抗凝血作用可被鱼精蛋白中和。无需实验室检测出血和血小板减少副作用少骨质疏松发生率低,抗凝血酶依赖性干扰血小板功能肾功能不全时需要减量,抗凝血酶依赖性干扰血小板功能肾功能不全时需要减量,低分子肝素钙对皮肤的刺激要小些，皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了低分子肝素钠皮下注射易致出血的副作用。,低分子肝素钙与低分子肝素钠的区别,临床应用,血液透析：大手术后静脉血栓栓塞(VTE)预防 。VTE急性冠脉综合征,指南推荐：妊娠合并VTE、肿瘤合并VTE首选低分子肝素,低分子肝素钙,【规格】1ml:5000Axa单位【
5、用法用量】1.透析时预防血凝块形成:应考虑病人情况和血透技术条件选用最佳剂量，每次血透开始时从血管通道动脉端注入本品5，000 IU或遵医嘱。有出血危险的病人血透时，低分子肝素钙用量可用推荐剂量的一半，若血透时间超过4小时，可再给予小剂量低分子肝素钙，随后血透所用剂量椐具体情况进行调整。2.治疗深部静脉血栓形成：用皮下注射方法，在腹壁前外侧，左右交替。用食指和拇指捏住皮肤皱褶，针头垂直注射。手术前12小时，手术后12小时，术后第3天，每次用0.3ml， 术后第4天起每天一次0.4ml， 或遵医嘱。连续使用时间不应超过10天。3.治疗血栓栓塞性疾病：每天二次(间隔12小时)，皮下注射，剂量为0.
6、1ml/ 10kg，bid。应用本品治疗直至达到INR指标，在治疗过程中应监测血小板计数。,低分子肝素钠,1.治疗急性深部静脉血栓(治疗至少需要5天)每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次，每日总量不可超过18000IU。每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量适用于出血危险较高的患者。通常治疗下无需监测，但可进行功能性抗-Xa测定。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗-Xa/ml。2.血液透析期间预防血凝块形成血液透析不超过4小时：每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入本品5000IU，透析中不再增加剂量或
7、遵医嘱。血液透析超过4小时，每个小时须追加上述剂量的四分之一或根据血透最初观察到的效果进行调整。,低分子肝素钠,3.治疗不稳定型心绞痛和非Q-波动心肌梗塞皮下注射120IU/kg体重，每日二次，最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。4.预防与手术有关的血栓形成伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1-2小时皮下注射2500IU,术后每日皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需5-7天或更长。具有其它危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5-7天或更长。也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-
8、12小时皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU。,依诺肝素钠,化学名称：依诺肝素钠（低分子肝素钠） 依诺肝素钠特点是相对于低分子肝素钠，其低活性抗凝血因子IIa即抗凝血酶活性，其抗Xa活性更高，对于依诺肝素，这两种活性比值是3.6，预防剂量，其不会明显影响APTT。是一种新型的，但价格更昂贵的副作用更小的低分子肝素。 深静脉血栓治疗期间：除非有禁忌，依诺肝素钠应尽早替换为口服抗凝药治疗。依诺肝素治疗应该不超过10天，包括达到口服抗凝药治疗效果所需时间，除非不能达到目的。因此应尽早使用口服抗凝药治疗。 对于体重100kg的患者，依诺肝素的疗效可能轻微降低。对于体重低于40kg的患
9、者，出血的风险可能增加。对于这些病人必须进行特殊的临床监测。,那屈肝素钙,是一种新型的抗血栓形成药物，通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素而得，平均分子量为4500道尔顿。体外实验表明，与肝素相比，低分子量肝素钙具有明显的抗Xa活性，而只具有轻微的抗凝活性。出血风险远低于肝素、对血小板几乎无影响，皮下注射生物利用度高、半衰期长、抗栓效果突出。 注意监测血小板计数。,那屈肝素钙,皮下注射技术,皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。 通常注射部位出
10、现不可逆发热皮肤损伤：出现紫癜（皮肤小范围出血）或红斑（红色炎性皮疹），渗出及疼痛应停止治疗。,间接a抑制剂,品种：磺达肝癸钠 机制：间接抑制 a，对a无作用。 VTE预防 2.5mg，ih，qd。,作用机制,临床应用,用法用量,半衰期更长（17h）更少发生HIT,肾功不全患者需调整剂量过量无拮抗剂,缺点,优点,直接凝血酶抑制剂,阿加曲班（10mg/20ml） 直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶；进入血栓内 部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。,作用机理,临床应用,用法用量,优点,缺点,品种,半衰期短，起效快停药后APTT在2-4h内恢复肾功能不全无需调节剂量不干扰血小板功能,指南推荐
11、：HIT换用选阿加曲班,外科手术；下肢动脉血栓栓塞性疾病；脑血栓形成；肝素诱导的血小板减少症,10mg ivgtt bid（1次以3小时静脉滴注）,肝功能不全应加强监测并适当减量治疗安全范围窄且过量无对抗剂需控制APTT在55-85s,口服抗凝药物-华法林,优点,缺点,INR2-3(TTR60%)有效无HIT发生风险过量可用维生素K拮抗价格经济,需监测INR起效缓慢药代动力学不明确与食物药物相互作用多,ACCP VTE 管理指南,ESC VTE延长治疗指南,新近指南推荐VTE首选新型口服抗凝药,华法林会退市吗？还不会。,新型口服抗凝药物不能作为机械瓣膜或严重肾功能衰竭患者的选择；抗凝治疗INR
12、稳定（TTR60%）的患者可节约治疗成本，华法林 VS 新型口服抗凝药,机械心脏瓣膜,使用华法林稳定的患者,严重肾功能衰竭/透析,华法林,一、华法林的抗凝作用机制二、影响华法林抗凝作用的药物三、影响华法林抗凝作用的疾病四、影响华法林抗凝作用的食物五、影响华法林抗凝作用的其他机制,一、华法林的抗凝作用机制,华法林作为口服抗凝药的临床应用超过60年，经久不衰，每年处方量高达总人口的0.5%1.5% ，可有效降低心房颤动，深静脉血栓等患者的血栓栓塞风险，但其治疗窗窄，个体差异大，对于长期服用华法林的患者，需频繁监测其国际标准化比值(IN) ，并调整剂量。华法林可与多种常用药物发生相互作用，引起抗凝不
13、足或过度抗凝，导致血栓栓塞或出血事件的发生。,一、华法林的抗凝作用机制,华法林又名苄丙酮香豆素3-(a-苯基丙酮) -4-羟基香豆素，其化学结构与维生素 K(甲萘氢醌) 非常相似，是一种维生素K的拮抗剂，抑制其在肝脏内由无活性的环氧化物型向有活性的氢醌型转化，对维生素K抗凝蛋白C 、S的合成进行干扰，使维生素K循环利用中断，从而抑制了维生素K依赖性的凝血因子、的生物合成，达到抗凝作用。,一、华法林的抗凝作用机制,华法林化学结构中的9号碳原子为手性碳原子，临床上使用的是R-华法林和S-华法林的外消旋混合物。S-华法林的药理效应约为R-华法林的4倍，且两者体内过程差异也较大。S-华法林主要经细胞色
14、素P450 2C9( CYP2CP9) 代谢，而R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢。,二、影响华法林抗凝作用的药物,1、影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改变肠道菌群，减少了维生素K吸收和生成，维生素K的减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II
15、、VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。,二、影响华法林抗凝作用的药物,2、抑制血浆中凝血因子的合成：头孢哌酮、哌拉西林、拉氧头孢等抗生素因含有N -甲硫四唑( NMTT) 侧链，可能会干扰维生素K合成依赖的羧化酶，使谷氨酸的-羧化作用受到抑制，从而影响凝血因子前物的合成和活化， 引起低凝血酶原症。,二、影响华法林抗凝作用的药物,3、抑制CYP酶活性：胺碘酮抑制酶代谢，增加血浆中华法林浓度，从而增强其抗凝活性。同时由于胺碘酮半衰期较长，因此该效应可能会持续到停药/减量后数天或数周。建议两者合用时，华法林剂量减少30% 50% ，注意密切监
16、测IN。一项观察性研究显示，长期华法林抗凝治疗的老年患者，合并使用胺碘酮，30天出血风险显著增加。度洛西汀增强华法林抗凝效果的可能作用机制包括: (1)CYP1A2底物与-华法林竞争性CYP1A2,-华法林代谢减慢，抗凝活性增强;(2)血浆蛋白结合率高，与华法林竞争，导致游离华法林浓度增强;(3)5羟色胺再摄取抑制剂，损害血小板，容易导致出血。,二、影响华法林抗凝作用的药物,4、影降低血浆蛋白结合率：丙戊酸钠和华法林均是酸性化合物，分布少，与蛋白结合率高，同时具有高度的蛋白亲和力，合用时产生竞争，把华法林游离出来，增强其抗凝活性。 因此，这些药物与华法林合用时应密切监测IN，观察有无出血等症状
17、，必要时调整华法林剂量。另外还有一些药物，与华法林联用时虽然不会影响IN，但容易导致出血等不良反应，如阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素钙、尿激酶、氟比洛芬等。其中尿激酶说明书建议两者不宜合用，以免增加出血风险。因此，这些药物联用前应权衡利弊。如果利大于弊，合用时应密切监测血小板，观察有无出血症状。,二、影响华法林抗凝作用的药物,5、中药影响 ：研究发现，丹参、黄连、当归、黄柏等中药能够影响华法林的抗凝血作用，由于这些药物含有抗血小板活性成分，联用时能够增强华法林的抗凝血作用；而人参皂苷则相反，可减弱华法林的抗凝血作用。,三、影响华法林抗凝作用的疾病,1、多种疾病会影响华法林的抗凝效果，最重要的肝
18、功能不全，该类患者对华法林的敏感性增大。因为肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所，肝功能降低时，合成维生素K的能力下降，导致华法林作用增强。 2、甲状腺功能亢进患者，维生素K依赖的凝血因子代谢增进状态，会增加华法林的效应。另一个机制可能是甲状腺素可以增加华法林与受体的亲和力，使凝血因子的合成降低。,三、影响华法林抗凝作用的疾病,3、合并心衰的患者可能会对华法林的作用产生一定影响。心衰造成肝脏淤血可能导致肝脏代谢功能紊乱，使得华法林的分解代谢降低，抗凝作用增强。另外，心衰是肾脏灌注不足，排泄功能减退，华法林清除减少，可能导致华法林浓度升高，抗凝作用增强。由于华法林的蛋白结合率很高，血清白蛋
19、白减少时结合型华法林较少，游离型华法林浓度会大大增加，使得华法林抗凝效果增强。,四、影响华法林抗凝作用的食物,食物主要通过干扰维生素K的循环利用而影响华法林的抗凝作用。当患者饮食结构发生变化时，维生素K吸收量会受到影响。维生素K大多数存在于绿色蔬菜：菠菜、甘蓝、甜菜、绿豆、莴笋、花椰菜、芥菜、香菜、藕，还有绿色豌豆和胡萝卜。其次是肉类和乳制品：动物肝脏、鱼肝油、蛋黄、优格、乳酪、优酸乳等，水果含量低。食用过多会降低华法林的抗凝效果。,五、影响华法林抗凝作用的其他机制,华法林抵抗指少数患者需服用显著高于常规剂量华法林才能达到INR治疗范围，甚至无法达到目标INR的现象。华法林抵抗可分为遗传性抵抗
20、和获得性抵抗两类，或分为药代动力学抵抗和药效动力学抵抗两类。临床上确诊华法林抵抗后，应尽快找出抵抗原因，对因治疗。患者依从性差、遗传变异、服用导致华法林吸收减少或清除加快的药物、摄人富含维生素K的饮食、长期烟酒的摄入（使肝药酶活性增加）等是导致华法林抵抗最常见的原因。教育患者用药知识、增加华法林剂量或换用其他抗凝药可有效避免华法林抵抗。,华法林小结,根据以上内容进行总结，影响华法林抗凝作用的因素归纳如下：1、各种影响凝血酶、凝血因子及凝血需要的血小板等合成的因素。2、影响华法林药物服用后吸收、代谢的因素，主要是各种药物和疾病的影响。3、患者个体基因型、用药依从性、烟酒等不良嗜好以及饮食习惯等因
21、素。,新型口服抗凝药物-利伐沙班,利伐沙班片（10mg；15mg；20mg/片）临床应用：择期髋、膝关节或膝关节手术成年患者；非瓣膜病房颤患者预防卒中；预防VTE;2015新增DVT适应症；2017新增PE适应症,优点,缺点,快速起效 剂量固定 治疗窗宽 无需监测,肝、肾功能不全需调整剂量长期应用价格偏高,指南推荐:DVT首选口服抗凝药物为利伐沙班,作用机理 ：具有高选择性，可直接抑制游离和结合状态的Xa因子的口服药物。通过抑制因子xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶 (活化因子?) ，也并未证明其对于血小板有影响。在人体中观察到了利伐沙班对
22、因子xa活性呈剂量依赖性抑制的作用1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。,利伐沙班用法用量,合并用药注意事项,小结(优缺点比较),*代表国家基本药物,小结(优缺点比较),小结(特殊人群),小结(特殊人群),抗凝药物的个体化使用,基本信息：年龄：56岁，性别：男，身高：165cm，体重：70kg主 诉：左下肢
23、间断红肿疼痛1月余，加重10余日现 病 史：患者1月前无明显诱因出现左小腿及足靴区红肿、疼痛，行走时疼痛加重，于当地医院拟“静脉炎”予输液治疗（具体不详）后症状缓解。10余日前无明显诱因突发左侧胫前区疼痛加重，局部红肿，皮温升高，并出现左下肢持续性疼痛。现患者为进一步诊治收入院。既 往 史：慢性胃炎、十二指肠溃疡病史30年余，间断服药；高血压病病史10年，最高160/100mmHg，规律服用苯磺酸氨氯地平片5mg po qd降压药物；癫痫病史5年，规律服用卡马西平片400mg po bid；2月前左膝关节置换术。否认糖尿病病史、冠心病、脑梗塞病史。药物过敏史：无,入院查体：T 36.5 P 9
24、0次/分 R 20次/分 BP 118/75 mmHg。左下肢皮肤温度正常，右下肢无肿胀，左下肢胫前区肿胀，胫前区色素沉着，触痛，伴周围软组织红肿，局部皮肤温度升高。双侧股动脉、腘动脉、足背动脉搏动好，双侧下肢Perthes试验（-），左下肢下肢Homans征阳性。左下肢轻度水肿。辅助检查：双下肢血管超声：左下肢静脉血栓形成。 血生化示：血肌酐201mol/L入院诊断：1.左下肢深静脉血栓形成 2.高血压病2级（中危）3.胃溃疡该患者适宜选择的抗栓治疗方案为（ BD ）A.尿激酶4000U/kg，30min内静脉推注，维持量60120万U/d，持续4872hB.肝素和华法林，当INR稳定在2.
25、03.0并持续24h后停用肝素，单用华法林C.低分子肝素和华法林，当INR稳定在2.03.0并持续24h后停用低分子肝素，后单用华法林D.利伐沙班,抗凝药物的个体化使用,该患者入院后使用利伐沙班片抗凝治疗的剂量为（ C ）A.20mg bidB.20mg qdC.前2周15mg bid，后20mg qdD.15mg qd该患者的治疗方案中还应该加入（ D ）A.迈之灵片B.巴曲酶C.尿激酶D.泮托拉唑,抗凝药物的个体化使用,患者入院第6天检测便潜血（+），该如何处理（ ABC ）A.立即停用利伐沙班B.给予活性炭或洗胃，减少药物吸收C.给予补液和血流动力学支持D.给予重组凝血因子a该患者出院后抗凝治疗的疗程为（ A ）A.至少3个月B.至少6个月C.至少12个月D.长期抗凝,抗凝药物的个体化使用,谢 谢！,
