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1、间质性肺疾病（ILD）,皖南医学院二附院呼吸内科 张勤,一般概念间质性肺疾病（ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病。许多ILD初期都有肺泡炎的表现过程。另有许ILD有肺泡疾病的表现。许多肺部弥漫性疾病的影像学表现为肺泡-间质性病变混合存在。由于影像学和临床病理上的重叠，所以ILD又被称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。目前认为有200多种疾病可引起ILD。因此，ILD不是一个独立的疾病。,肺间质的概念,什么是肺实质？各级支气管和肺泡结构叫肺实质。什么是肺间质？肺泡上皮与血管内皮之间的肺泡隔（又称间质腔）、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴组织统称为肺间质。
2、肺间质的主要成分：细胞和细胞外基质。肺间质的细胞成分包括间叶细胞、炎症细胞和免疫活性细胞。肺间质的细胞外基质包括基质和纤维成分。基质主要是基底膜。纤维成分主要是胶原纤维和弹力纤维。,ILD的发病机制,发病机制极为复杂，但其主要机制是病原因素引起炎症、组织损伤和组织修复等因素综合作用的结果。,ILD的分类,1.已知原因的ILD：药物、职业或环境中的有害物质、胶原血管病的肺部表现等。2.特发性间质性肺炎（IIP）： 特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎 （UIP） 非特异性间质性肺炎（NSIP） 隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP） 急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD
3、） 呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD） /呼吸性细支气管炎（RB） 脱屑性间质性肺炎（DIP） 淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,ILD的分类,3.肉芽肿性ILD：结节病、Wegener肉芽肿、外源性过敏性肺泡炎等。4.其他少见的ILD：肺泡蛋白沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。,ILD的临床表现,一、症状：1.呼吸困难：运动时气急（气促）一般活动时气急静息时气急。一般无端坐呼吸。2.咳嗽：多为干咳，也可有少量白痰。3.咯血：少见，如果出现咯血，应警惕合并肺栓塞。4.胸痛：程度较轻，剧烈胸痛时
4、应想到有无肺栓塞。5.乏力、消瘦、关节痛、发热等。,ILD的临床表现,6.容易导致误诊或漏诊的症状：只有乏力和疲劳，而无呼吸困难。只有干咳，而无其他症状。胸片肺纹理增重或粗乱容易误诊为慢性支气管炎（慢支）或支气管感染。肺功能异常，但无其他症状和影像学变化。,ILD的临床表现,二、体征：1.查体可以无异常发现。2.两肺背部下方可听到吸气末爆裂性啰音（Velcro啰音）。3.杵状指。4.右心衰竭的表现。,ILD胸部影像学表现,胸片或胸CT平扫显示两肺弥漫性磨玻璃状、细结节状、网格条索状、多发片状或大片状阴影。胸部高分辨CT（HRCT）更能细致显示肺间质病变。,ILD肺功能和血气分析,肺功能检查限制
5、性通气功能障碍混合性通气功能障碍弥散功能降低注意：肺功能正常或有阻塞性通气功能障碍都不能作为排除ILD的依据。,ILD肺功能和血气分析,血气分析：动脉血氧分压（PaO2）动脉血二氧化碳分压（PaCO2）严重时呈 I 型呼衰的表现肺泡动脉血氧分压差P(A-a)O2显著增加,支气管肺泡灌洗液（BALF）检查：,BALF中中性粒细胞增多见于特发性肺纤维化、胶原血管病伴ILD等。BALF中淋巴细胞增多见于结节病、过敏性肺炎等。,肺活检经胸腔镜肺活检或开胸肺活检可获取肺组织进行病理学检查，可取得诊断金指标。全身系统检查ILD可以是全身性疾病的肺部表现，必须查血尿常规、自身抗体、风湿系列（类风湿因子、C反
6、应蛋白、抗“O”）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA抗体）、肝肾功能等。,特发性肺（间质）纤维化（IPF）,IPF的概念,IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎（UIP）为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。,IPF的临床表现,1. 多发生在中年以上，男性多见，男：女2:12. 起病隐袭，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。3. IPF很少有肺外器官受累，但可出现全身症状，如疲倦乏力、关节痛和体重下降等，发热少见。4. 50%左右的患者出现杵状指（趾），多数患者两肺下部可闻及Velcro啰音。5. 晚期出现紫绀，偶可发生肺动脉高
7、压、肺心病和右心功能不全等。,IPF影像学表现,1.X线胸片（高千伏摄片）少数患者出现咳嗽、胸闷、活动后气急（活动后气短）时，胸片却是正常的，此时容易漏诊。典型的胸片表现是双侧弥漫性、相对对称性、周边性、下野性的磨玻璃样、网状、网格结节状阴影。2.HRCT（两肺下叶HRCT）HRCT有助于评估肺周边部、膈肌部、纵膈和支气管-血管束周围的异常改变，对IPF有重要诊断价值。可见到次小叶细微结构改变，如线状、网状、磨玻璃状阴影。,IPF肺功能和血气改变,1.肺功能检查限制性通气功能障碍和弥散功能下降。2.血气分析低氧血症和低碳酸血症。肺泡动脉血氧分压差P(A-a)O2增大。,IPF的其他检查,1.经
8、支气管镜肺活检和支气管肺泡灌洗液细胞学分析虽然不能确诊IPF，但可排除其他ILD。2.血沉（ESR）增快、抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）等可呈弱阳性反应。3.经胸腔镜或开胸肺活检的组织病理学表现为普通型间质性肺炎（UIP）的改变。,IPF的诊断标准,略,IPF的药物治疗,1.概念：目前尚无对IPF的有效治疗方法，因而，IPF是世界医学难题之一。2.常规治疗方案：糖皮质激素与细胞毒性制剂联合应用。但是，这种治疗方法不适用于年龄70岁，极度肥胖，伴有严重心脏病、糖尿病和骨质疏松的患者。,3.具体方案是：糖皮质激素+环磷酰胺（CTX）或糖皮质激素+硫唑嘌呤（AZA）。醋酸泼尼松片：第1个月（
9、第1-4周）：每早服30mg（6片）第2和第3个月（第5-12周）：每早服15mg（3片）第4个月（第13周）起：隔日早服15mg（3片）建议加服奥美拉唑胶囊 每日20mg，连服1月，以预防应激性溃疡。环磷酰胺片（或硫唑嘌呤片）：每次50mg，1日1次，两周后改为每次50mg，1日2次。最大用量为每日150mg。以上方案的有效率大约为20%-30%。,4.其他药物,乙酰半胱氨酸泡腾片可促进谷胱甘肽合成，清除体内氧自由基，具有抗氧化作用。用法：每次600mg（1片），温水融化，餐后立即服，1日3次。氨溴索也具有清除氧自由基和抗氧化作用。用法：0.9%盐水+氨溴索90-120mg静滴，1日2-3次
10、。或每次60-90mg，1日3次，口服。秋水仙碱片抑制胶原合成和调节细胞外基质，发挥抗纤维化作用。用法：每次0.5mg（1片），1日1次。,4.其他药物,红霉素肠溶片（或红霉素片）机理：A.对中性粒细胞（PMN）的抑制作用：抑制PMN的氧化爆发；加速PMN的凋亡；抑制PMN粘附作用。B.调节炎症过程：减少PMN、气道上皮细胞、嗜酸粒细胞白介素-8（IL-8）的产生。C.抑制来源于肺泡巨噬细胞的肿瘤坏死因子-（TNF-）和血管源性生长因子（PDGF）。用法：每次0.25（250mg），1日1次，餐后服，长期服用！,4.其他药物,沙利度胺片（反应停） - 接下页,关于反应停：五十年的恩怨,1953
11、年，瑞士首次合成了一种名为”反应停”的药物。发现该药具有良好的镇静安眠的作用，同时对妇女怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1957年反应停隆重走向市场，当时反应停成为“孕妇的理想选择”。在反应停进入市场的四年中，凡服用过该药的孕妇，其胎儿畸形发生率急剧升高。1971年，反应停结束了为人类服务的使命，被判重刑打入冷宫。,反应停又活了，火了！,此后，研究发现反应停具有（A）抗血管新生作用：血管新生与肿瘤生长、扩增和转移直接相关。（B）免疫调节作用：通过调节细胞因子、抑制整合素表达、调节粘附分子表达及诱导凋亡而发挥免疫调节作用。中国卫生部于20世纪90年代将反应停正式更名为“沙利度胺”。大量临床报道表明，
12、沙利度胺在治疗多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、原发性骨髓纤维化（IMF）、急性白血病（AL）、慢性粒细胞白血病（CML）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿（RA）、强直性脊柱炎（AS）及多种恶性肿瘤中发挥了良好作用。有人预言，沙利度胺将成为优秀的免疫调节剂和抗肿瘤药物。近年有报道沙利度胺联合其他药物治疗肺纤维化效果较好。,4.其他药物,沙利度胺片（反应停）用法：50mg（1片），每晚睡前服，长期服用！沙利度胺副作用口干、便秘、疲倦、嗜睡、眩晕、末梢神经炎。少见的不良反应为白细胞减少、水肿、甲减症、凝血异常和感觉异常。不良反应与剂量有关，停药后可消失。,4.其他药物,百令胶囊
13、 免疫调节剂。对肾纤维化疗效肯定，有人报道对肺纤维化疗效较好.6粒,1日3次,无副作用,可长期服用! 干扰素体外实验可抑制胶原合成，减轻动物模型的纤维化。吡非尼酮肿瘤坏死因子-（TNF-）抑制剂。抑制胶原合成，减少细胞外基质。,IPF治疗的疗程,1.治疗3个月后观察疗效，如果耐受性好，无并发症和副作用，继续治疗至少6个月以上。2.已治疗6个月以上者，若病情恶化，应停止治疗或改用、合用其他药物。若病情稳定或改善，应维持原有治疗。3.已治疗12个月以上者若病情恶化，应停止治疗或改用、合用其他药物治疗。若病情稳定或改善，也应维持原有治疗。4.治疗满18个月以上者，继续维持治疗应个体化。,IPF治疗的
14、疗效判定,1.反映良好或改善：症状减轻，活动能力增强。影像学表现好转。肺功能改善。,2.反应差或治疗失败症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽加重。影像学表现：病变加重或恶化。肺功能恶化。,IPF的肺移植,适应症：1.年龄60岁；2.药物治疗无效；3.氧气依赖；4.无严重的心、肝、肾病变。,禁忌症：1.年龄60岁；2.冠心病；3.其他严重的肺外器官衰竭；4.社会心理状况不稳定；5.不能走动者及同时患有恶性肿瘤者。,急性间质性肺炎（AIP）,AIP定义,AIP是 一种发病原因未明的病情进展迅速的间质性肺炎。由于AIP临床表现、影像学、病理改变和病理生理学特点都与ARDS（急性呼吸窘迫综合症）无区别，因此
15、，有人将AIP称为原因不明的ARDS或特发性ARDS（特发性急性呼吸窘迫综合症）。,AIP临床表现,1.发病无性别差异，发病年龄7-85岁，平均49岁，与吸烟无关。2.多数既往体健。3.发病初期有类似上感（感冒）症状，几天至几周后出现发热、咳嗽（干咳多见）、胸闷、乏力、进行性加重的呼吸困难。4.迅速发生急性呼衰（I 型），可伴有右心衰竭。5.两肺下部可听到散在的细捻发音。6.胸片或胸CT在早期可无异常或仅见可疑的磨玻璃样阴影。随后迅速发展为以两肺中下野为主的广泛点片状、斑片状、细网状、磨玻璃样改变。,AIP临床表现,7.血气分析：低氧血症和低碳酸血症（PaO2和 PaCO2）氧合指数PaO2（
16、动脉血氧分压）/FiO2(吸入氧比例、吸入氧的分数值、吸入氧浓度)=200-300PaO2/FiO2(氧合指数)正常值为400-500PaO2/FiO2300提示急性肺损伤（ALI）。PaO2/FiO2200提示ARDS。8.抗生素治疗无效，多于两周半年内死于急性呼衰和右心衰竭。,AIP与ARDS的鉴别,ARDS发生于严重休克、感染中毒症、严重非胸部创伤、大面积烧伤、大量输血、急性胰腺炎、药物或麻醉品中毒等之后，而AIP无上述病因，仅在发病前有类似上呼吸道病毒感染（上感）或感冒的症状。,AIP的治疗,1.强调大剂量糖皮质激素的应用！甲基强的松龙（甲泼尼龙）500-1000mg/日，静脉注射，连
17、用3-5天，逐渐减量。病情稳定后改为醋酸泼尼松片口服，30-60mg/日，根据影像学变化逐渐减量，疗程至少半年甚至一年。2.机械通气：先用无创机械通气，无效时改用有创机械通气。3.应用奥美拉唑，以预防应激溃疡。4.应用氨溴索（静滴）、乙酰半胱氨酸泡腾片（口服），以抗氧化、抗氧自由基，减轻肺损伤保护肺组织。5.应用氨茶碱或多索茶碱。6.应用抗细菌抗生素和抗真菌抗生素，预防感染和菌群失调。,AIP预后,ARDS的死亡率为50%左右，而AIP的平均死亡率达78%。幸存的AIP患者可能复发并演变为慢性、进展性ILD。为了减少AIP的死亡率、减少日后的致残，对于可疑的AIP应尽可能提早明确诊断，牢记早期、大量和长期应用糖皮质激素的原则。,谢谢,
