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1、抑郁症的药物治疗,抑郁症是一种常见疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁； 而女性则每五位中就有一位患有抑郁。经过诊断的人群发病率为2%3%。,抑郁症相关知识概念：是由各种原因引起的以抑郁为主要症状的一组心理障碍（mood disorders）或情感性障碍（affective disorders），是一组以抑郁心境自我体验为中心的综合征。 轻微抑郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。说话少且音调低且慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。 三个时期较易得到抑郁症，即青春期后段，中年及退休后。抑郁症是一种可以治愈的疾病，80%至90%的抑郁
2、症患者可以通过专业治疗而痊愈 。,抑郁症病因：1. 遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。 2. 大脑中的神经递质失去平衡：抑郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。 3. 性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。 4. 环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发抑郁症。 5. 饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。 6.抑郁症可能由多种疾病造成。,抑郁症：单相型。躁狂-抑郁症（manic-depressive disorder）为双极情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出现。仅呈单相性，则通常称之为
3、躁狂症或抑郁症。单胺学说（monoamine hypothesis）：躁狂症是脑内单胺（主要指5-HT , NA)增多或活性过高，抑郁症则是相反。,A 女士 35岁，公司职员，近来晨起就觉得浑身不舒服，头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出差错。 自己诊断是得了 “抑郁症”，最近开始偷偷吃抗抑郁症的药物，心想：“今后总靠药物顶着如何是好”。 最怕让公司的同事看出来，尽管内心苦闷，还要强装什么事也没有。真恨自己，不时头脑中会闪出“死了算了，早晚要被这个世界淘汰出局”。,B 高一学生 从小就一心要做个好孩子、好学生。在父母严厉的管教下，愿望很快实现。 小学、中学一直是班级和年级的学
4、生委员，学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。 但最近感到很苦恼，压抑得透不过气来，完全没有了自信心，甚至连独自出门办一件事的勇气都没有。 每天都象在演戏，扮演着一个实在不想再当下去的“好学生”。,C 大学二年级学生 对人紧张，越是面对陌生人越严重，越是做好准备的谈话越狼狈。 肢体僵硬、脸红、心跳、口吃、手颤抖。因此，不敢一个人进饭馆吃饭，不愿去学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。 一想到将来求职和工作就害怕，惶惶不可终日。求助。,抑郁症的机制研究1、发病与脑内受体功能改变有关: 即长期神经递质的异常改变，引发受体功能产生适应性（adaptation）改变。2、受体本身的数量和密度的改变，还
5、会累及受体后信号转导功能,甚至基因转录过程。3、下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴负反馈失调,常伴有高皮质酮血症，地塞米松（dexamethasone）不能反馈性降低，表明郁患者HPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。,4、海马神经元存在皮质酮受体负反馈调节HPA轴 受体功能受损后，HPA轴变成脱抑制状态。长期应激可引发垂体、肾上腺的肥大，海马受体密度下调和海马细胞死亡。 高皮质酮血症-减少5-HT合成，降低5-HT神经功能。,5、抑郁症的细胞分子机制A、信号转导水平上，抗抑郁剂长期用药后引起G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶AC-cAMP-PKA信号通路活性增强,PLC-PKC信号通路的活性降低.据此
6、提出：AC-PKA与PLC-PKC信号转导平衡失调是抑郁症发病的机制.B、在基因转录水平上，cAMP做为第二信使，它激活相应的功能蛋白CREB（cAMP反应元件蛋白），抗抑郁剂慢性用药后，海马中CREB的mRNA含量增加，脑源性神经生长因子（BDNF）受体mRNA也增加.,药物治疗,抗抑郁药Antidepressants,单胺学说背景1951年发现抗结核药isoniazid（异烟肼）、iproniazid（异丙烟肼），使抑郁症病人情绪高涨。1952年发现iproniazid抑制MAO，后用于治疗抑郁症50年代用利血平治疗高血压，结果25%有抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药；增加脑
7、内单胺特别是NE和5-HT的药抗抑郁有效。提出：抑郁症是脑内NE和5-HT功能降低。,5-HT受体分类,5-HT1A，1B，1E，1F Gi/o5-HT2A，2B，2C Gq/115-HT3A，3B 离子通道5-HT4 Gs5-HT5A，5B Gi/o5-HT6 Gs5-HT7 Gs,抗抑郁药发展概况：（1）早期 MAOI isoniazid 等，现在吗氯贝胺。（2）三环抗抑郁药，抑制NA和5-HT再摄取，效果好不良反应多（与，M ，H1受体阻断有关）。常用药有imipramine ,amitriptyline , doxepin（3）选择性抑制NA再摄取（第二代，或四环类）。作用稍弱，但不良
8、反应少。mianselin(米安色林) ，maprotiline(马普替林) 。（4）选择性5-HT摄取抑制剂（SSRI ，第三代）。作用好，应用面广。,氟西汀(fluoxetine) ，为抑制NE再摄取作用的200倍。不良反应少。 帕罗西汀（paroxetine），对恐惧症有效，但有M受体阻断作用。 舍曲林（sertraline），对强迫症也有效。有DA释放作用，可引起激动。,（5）新型抗抑郁药NA和特异5-HT抗抑郁药（ NASSA ），促进NA和5-HT突触传导，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促进NA和5-HT释放，阻断5-HT 2，3受体 。抗抑郁，抗焦虑，改善
9、睡眠。 5-HT，NA 再摄取抑制剂 文拉法新（venlafaxine）,效果类似三环类，但不影响，M，H受体，副作用少。但有再生障碍贫血报道。 5-HT2受体拮抗剂 奈法唑酮（nafazodone）,效果类似SSRI，但对抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。,抗抑郁药药效的评价： 根据抗抑郁药的基本药理作用，选择神经化学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价。 (1) 单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后 突触间隙中单胺递质浓度增高。 利用体内、外的方法测定单胺及其代谢物的含量、释放和重吸收等。采用场电位测定法，观测药物对电位的影响。 (2) 长期用药后，许多抗抑郁药可以使脑内受体，如2
10、、2和5-HT2等受体下调用放射性配体结合法测定受体最大结合量。,目前研发的热点仍在5-HT受体1、5-HT1A受体配体药物： 以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。2、5-HT1B/D配体药物： 5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调前突触受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。,3、5-HT2A受体拮抗剂： 抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们可增加脑内单胺水平
11、。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。4、5-HT2C受体配基药物： 化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。,5、其他5-HT受体配基药物： Fibarerin (BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快。6、目前较受瞩目的新靶点有： P物质NK1受体、兴奋性氨基酸NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。其中，有人预测P物质N
12、K1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂的下一个突破点。,抑郁症的研究进展Progress of Depress,1、单胺学说受挑战 5-HT 特异性受体激动剂和抑制剂5-HT1A部分激动剂5-HT2A受体拮抗P物质NK1受体拮抗剂2、作用部位不明： 皮层、边缘系统、丘脑、下丘脑、中脑,3、作用机制： 神经保护与神经再生抑郁症抑制海马齿状回神经干细胞/祖细胞的增生，从而降低海马的神经发生能力。海马CA3区锥体神经元萎缩死亡。影像学究显示，海马体积缩小 。,抗抑郁药动物模型Animal Models for Antidepressants,抑郁症动物模型动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。通过动物模
13、型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义。理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：应激模型，孤养动物模型, 神经生化模型，转基因动物等。,理想的动物模型应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。早期的动物模型，只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。 但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。,抗抑郁药研
14、究的动物模型(举例) 应激模型 1. 大鼠强迫游泳实验(forced swimming test) 动物在恶劣环境下不能逃逸时，便出现行为绝望(behavioural despair)，处于一种不动状态（immobility）是一种有效地评价抗抑郁药的大鼠抑郁模型。,2. 小鼠悬尾法（tail suspension test）另一种行为绝望法，小鼠倒悬在实验小室内，观察5分钟内不动时间。抗抑郁药可减少不动时间，中枢兴奋剂在有运动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。,.大鼠获得性无助法(learned helplessness) 大鼠遭受无法逃避的电击以后，将其放在可以逃避电击的环境下，呈现逃避(es
15、cape)行为障碍。 检测抗抑郁药的翻转效应 （1）实验装置：电击训练装置：不可逃避电击箱。 检测行为缺欠的装置：可用大鼠穿梭箱(Shuttle box)，或使用跳台(step down)箱。 （2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。4-7天给药法检测药物的作用。,.不可予测性长期应激实验（chronic unpredictable stress） 大鼠在遭受长期应激后出现一系列情绪性行为改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退、快感缺失。 （1）应激仪器：电击、振荡、光刺激、声、寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养
16、笼、湿笼等。 （2）药效测定：自发活动用开场箱（open field box），逃避行为用穿梭箱（shuttle box），快感缺失记录饮蔗糖水量。 应激和用药时间持续35周，甚至9周。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。,脑损伤模型大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbectomy model） 大鼠切除嗅球后出现许多行为改变，如自发活动增加，学习记忆能力下降，应激反应增强，进食和性行为改变等。大鼠经过14d左右的恢复期后可以进行实验。在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。测式方法 (1)开场活动试验 (2)被动回避实验：嗅球切除大鼠遭受电击次数明显多于假切除大鼠。,药物相互作用模型 是评筛具有某专一神经化学作用的抗抑郁药的药理作用，严格地讲，不应称为动物抑郁模型。用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛。 利血平拮抗（reserpine reversal） 是一种囊泡再摄取抑制剂，利血平处理的动物出现上眼睑下垂、体温下降及强直症状，预先用三环抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。,非药物治疗,中华精神卫生网在大众板开设“绿丝带关怀”专栏。“绿丝带”有挽救人的生命之意，它的含义是:关注精神卫生,关怀心理健康。“绿丝带关怀”行动的口号是：“舞动绿丝带、心境更畅快。”,
