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1、抗感染的基础概述,目 录,什么是感染与抗感染？感染与抗感染基础知识微生物基础知识抗生素基础知识,学习目标与要求,完成本章的学习后，应能够掌握感染的定义，感染的临床表现；了解感染的来源，结局掌握抗感染的定义,目标与要求,感染：微生物世界vs.人体世界,感染性疾病是两个的世界对峙：微生物世界和人体世界1 Infectious diseases are the confrontation of two worlds, the microbial world and the world of human physiology1.,Waldvogel FA Infectious diseases in
2、the 21st century: old challenges and new opportunities. International Journal of Infectious Diseases.2004,8:5-12.,人体世界,微生物世界,什么是感染？,感染：病原体通过各种适宜的途径侵入人体，侵入的病原体若未被人体清除；则可定植并繁殖，引起组织损伤、炎症和其他病理变化,病理过程：病原体进行生长繁殖、释放毒性物质等引起疾病，进而产生临床症状,什么是抗感染？,抗炎治疗与抗感染治疗区分：抗炎治疗是对症治疗：主要消除炎症的治疗，有时使用抗菌药物治疗，但有时会使用消除或减缓炎症反应的药物，如解
3、热镇痛药，有时也为抗炎治疗抗感染是对因治疗：主要对感染的微生物的一切治疗，主要使用抗菌药物治疗,小贴士,抗感染治疗：指对包括对感染的微生物的一切治疗，通常主要的治疗方法为使用抗感染药物进行治疗,感染的来源,感染的来源主要包括外源性感染和内源性感染,汪复主编. 实用抗感染治疗学(第一版),内源性感染(endogenous infection),外源性感染(exogenous infection),当机体抵抗力降低时,原来正常寄居人体的微生物可能侵入人体其他部位造成的感染，所引起的感染称之为“内源性感染“,病原体进入正常人体组织，抵抗宿主的防御功能，在体内繁殖，引起宿主的组织损伤和功能障碍，所引起
4、的感染称之为“外源性感染“可通过环境，病畜和带菌动物，患者，带菌者引起,感染结果取决于：细菌的致病力vs.人体防线,李甘地主编.病理学(2001),病原体vs. 人体：取决于病原体的毒力、数量，侵入部位和人体的反应性(responsiveness)1,进入人体细胞内，直接引起细胞死亡,释放内、外毒素杀死细胞，或释放降解组织成分，或损伤血管引起缺血性坏死,引起机体免疫反应，虽可抵御入侵的病原体，但也可诱发超敏反应引起组织损伤,病原体损伤人体的机制主要有三种方式1：,第一道防线:皮肤粘膜及其它屏障结构,第二道防线(非特异性免疫)抗菌物质，吞噬细胞的吞噬作用炎症反应，淋巴结的过滤作用,第三道防线(特
5、异性免疫)体液免疫；细胞免疫,人体抵御细菌侵入的主要三种免疫机制有三种方式1：,vs.,一般感染的临床表现,“红、肿、热、痛”及功能性障碍红：以上是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致肿：由于局部炎症性充血、血液成分渗出引起热：发热痛：由于渗出物压迫和某些炎症介质直接作用于神经末梢而引起疼痛功能障碍： 基于炎症的部位、性质和严重程度将引起不同的功能障碍,局部炎症表现,发热： 病原体蔓延入血时表现很突出，皮肤血管收缩，散热降低而发热外周血白细胞计数升高或降低：细菌感染引起的炎症，外周血白细胞计数可升高某些病毒性疾病和伤寒等炎症能出现计数降低,全身炎症表现,目 录,什么是感染与抗感染？感染与抗感染基
6、础知识微生物基础知识,学习目标与要求,完成本章的学习后，应能够掌握微生物的分类，微生物基本结构熟悉常见的致病菌特点及其分类,目标与要求,人体的世界和微生物世界差异1：虽然这两个世界遵循同样的自然规律，但是，这两个世界有着显著地差异：微生物的世界比人类世界更早出现，约是人类出现时间的100倍，而且种类众多，约有20-30亿种但能与人体相适应的微生物很少，仅有约 1000种,Waldvogel FA.Infectious diseases in the 21st century: old challenges and new opportunities.International Journal
7、of Infectious Diseases.2004,8:5-12.,微生物是自然界中一种肉眼不能看见，必须借助显微镜才能观察到的微小生物，包括细菌，病毒，真菌，寄生虫等,感染的罪魁祸首：微生物,微生物的相对大小,真核细胞型,原核细胞型,电子显微镜,微生物的相对大小,肉眼,光学显微镜,可见范围,病毒,微生物大小的直观感觉,微生物的分类,根据是否具有完整细胞结构分为：非细胞型微生物：仅有一种核酸类型，外披蛋白质衣壳，有的仅有一种核酸不含蛋白质，或仅含蛋白质而没有核酸。如病毒(virus)、亚病毒(subvirus)、朊粒(prion)细胞型微生物：有完整的细菌结构(细胞膜，细胞质等)：如细菌，
8、真菌，寄生虫而细胞型微生物根据有无真正的细胞核结构分为：原核细胞型微生物(无真正的细胞核)，如细菌真核细胞型微生物(有真正的细胞核)，如真菌，寄生虫,病毒,细菌,真菌,病原微生物：能引起感染等疾病的微生物正常微生物群(normal microbiota)：正常人体体表与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、泌尿生殖道存在的各种微生物，在人体免疫功能正常条件下对人体无害的，以细菌、真菌为主，它们在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为“定植”(colonization)条件致病菌(opportunistic pathogen) ：机体抵抗力降低时，正常寄居或致病力很低的微生物可能侵入人体其它部位导致
9、疾病，如是细菌或真菌则称为“条件致病菌” ，这些条件病原微生物可以属人类正常微生物群或环境中通常不致病的微生物，例如细菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等,微生物的基本概念,细菌的基本结构,细胞壁：概念：细菌细胞最外层的、质地坚韧而有弹性的膜状结构功能：维持细菌外形保护细菌抵抗低渗环境抗原性不同与细菌的致病性有关: 含外毒素,细胞膜：概念：位于细胞壁内侧，直接包裹细胞质，化学组成主要为磷脂和蛋白质功能：选择性通透作用与物质转运呼吸作用生物合成作用,细胞质：由细胞膜包绕，是细菌的内在环境,细胞核：遗传信息都在细胞核中，它是双链DNA构成的单环染色体,细菌根据细菌形态不同被分类为：A：球
10、菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等B：杆菌如炭疽芽胞杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌等C：螺旋菌如梅毒螺旋体、钩端螺旋体等,根据形态分类,流感嗜血杆菌,肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌,A：球菌,B：杆菌,C：螺旋菌,葡萄球菌,链球菌,肺炎链球菌,梅毒螺旋体,钩端螺旋体,霍乱弧菌,根据革氏染色特性分类：阳性菌和阴性菌,在细菌学中，应用最基础广泛的染色方法是革兰染色法。经此法染色后，可将细菌分成阳性菌和阴性菌两大类,阳性菌(G菌)染色成蓝紫色,G菌与G-菌细胞壁区别G+菌细胞壁较厚，但结构简单，由肽聚糖和磷壁酸交联成网状结构，对多数抗生素有通透性G-菌细胞壁薄，但结构复杂，在
11、肽聚糖层外尚有脂蛋白，脂质双层和脂多糖等多层结构，可阻挡亲水性和疏水性抗生素，即G-菌具有选择性低通透性的外膜屏障，故对多种抗菌药物产生耐药革氏染色区分阴性菌和阳性菌的意义：染色特性不同的细菌具有不同的结构特点，致病机制及表现亦不同，可借此了解细菌的致病特点可根据染色结果有针对性选择抗菌药物,阴性菌（G-菌）染色呈伊红色,G菌与G-菌细胞壁和细胞膜的区别,G菌,G-菌,根据形态+革氏染色特性分类,通常将染色特性分类与形态分类结合对病原体分类：,G球菌,G球菌,G杆菌,G杆菌,沙门菌属（伤寒杆菌）、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌（肺炎杆菌）、铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球
12、菌、肠球菌等,脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等,炭疽芽胞杆菌等,根据生长要求分类,专性需氧菌：具有完善的呼吸酶系统，只在有氧环境下生长专性厌氧菌：缺乏完善的呼吸酶系统，只能在无氧环境中进行发酵；在无氧在氧含量很低的组织中造成感染兼性厌氧菌：兼有有氧呼吸和无氧发酵两种功能既能在有氧环境下生长，也能在无氧环境下生长,常见病原体的分类,常见的革兰阳性球菌,肺炎链球菌：主要引起呼吸道感染、脑膜炎等,化脓性链球菌：主要引起化脓性炎症、皮肤软组织感染、上呼吸道感染等,金黄色葡萄球菌：引起化脓性炎症：皮肤软组织感染、呼吸道感染、败血症等,肠球菌：可引起菌血症、心内膜炎、尿路感染和腹腔、伤口感染,常见的革兰阳
13、性球菌,炭疽芽胞杆菌主要引起皮肤炭疽，肠炭疽病等，若引起败血症时，可继发“炭疽性脑膜炎”,常见的革兰阳性杆菌,炭疽芽胞杆菌,常见的革兰阴性球菌,脑膜炎奈瑟菌：又称脑膜炎球菌，主要引起脑膜炎,淋病奈瑟菌：又称淋球菌，主要引起淋病,常见革兰阴性杆菌肠杆菌科,属于肠杆菌科的菌属：埃希菌属 大肠埃希菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌沙门菌属伤寒沙门菌志贺菌属痢疾志贺菌肠杆菌属阴沟肠杆菌变形杆菌属普通变形杆菌,肠杆菌科：一群寄居于人体和动物肠道中生物学性状近似的革兰阴性杆菌，多数是肠道的正常菌群，某些情况下可成为致病菌主要可引起腹腔感染、肺炎、尿路感染，菌血症等,大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,其它常见革兰阴性杆菌,医
14、院感染常见非发酵革兰阴性菌包括以下三种：,假单胞菌属：铜绿假单胞菌院内感染常见致病菌，主要引起呼吸道感染，尿路感染等,不动杆菌属：鲍曼不动杆菌肺部，皮肤，泌尿生殖系统感染，菌血症、脑膜炎等,窄食单胞菌属：嗜麦芽窄食单胞菌重要的医院感染菌，主要是引起呼吸道感染,其他常见的革兰阴性杆菌：嗜血杆菌属：流感嗜血杆菌主要引起呼吸道感染军团菌属：嗜肺军团菌主要引起军团菌肺炎，细胞内寄生菌,非典型病原体：支原体和衣原体,支原体支原体介于细菌和病毒之间，能独立生活的最小微生物。无细胞壁。肺炎支原体可引起呼吸道感染。其他支原体可引起生殖道感染衣原体衣原体在宿主细胞内生长繁殖，具有特殊的发育周期肺炎衣原体主要引起
15、肺炎沙眼衣原体主要引起沙眼，生殖道感染,非典型病原体,目 录,什么是感染与抗感染？感染与抗感染基础知识微生物基础知识抗生素基础知识,学习目标与要求,完成本章的学习后，应能够掌握抗菌药物，抗生素的定义，抗菌药物药动学(PK)和药效学(PD)特性掌握临床常用抗菌药物的分类及特性掌握抗菌药物作用机制及耐药机制,目标与要求,医学划时代的利刃：抗菌药物的发现,人类与疾病的斗争中，20世纪发明的抗生素功不可没。人类寿命的增加，约有10岁得益于抗菌药物的广泛使用抗菌药物的问世曾被人们誉为“划时代的医药新发明”,苏西. 抗生素的辉煌与困惑.观察与思考.2011(3):22-23.,Fleming于1928年发
16、现青霉素。图为1943年美国一家青霉素工厂的几只兔子在等待做青霉素动物实验,什么是抗菌药物，抗生素？,定义范围逐渐缩小,汪复主编. 实用抗感染治疗学(第一版),含义较广，包括用以治疗各种病原体(病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物,系指具杀菌或抑菌活性、主要供全身应用(含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部)的各种抗生素、磺胺药、异烟肼、吡咯类、硝咪唑类、喹诺酮类、呋喃等化学药物,定义已屡作修改，原指“在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物”。以后将用化学方法合成的仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产物，以及抗生素的
17、半合成衍生物等,抗感染药物：,抗菌药物：,抗生素：,抗生素,抗菌药物,抗感染药物,抗菌治疗发展史,青霉素类,磺胺类,氯霉素,氨基糖苷类,四环素类,喹诺酮类,碳青霉烯类,红霉素,头孢菌素类,单环酰胺类,抗菌药物的药理学介绍,陈佰义. PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.J中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70,药效学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制,抗菌药物药理学的两方面,抗菌药物的药动学：主要评价参数,抗菌药物的药动学主要研究抗菌药物在体内的浓度变化及其与时间的关系，这些参数主要反映药物浓度在人体内的变化规律,陈佰义.
18、PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.J中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70,药效学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制,陈佰义. PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.J中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70,抗菌药物的药效学：主要评价参数,抗菌药物PK/PD主要参数,RD Moore et al, J Infect Dis 155:93-9, 1987 DN Gilbert, Antimicrob Agents Chemother 35:399-405, 1991DP Nicolau, Infection 29
19、 (Suppl 2:11-5, 2001,TMIC是指药物浓度高于MIC的时间,时间依耐性抗生素,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,TMIC与疗效：致死性肺炎球菌感染的动物模型青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC50% Mortality 10%,根据PK/PD抗菌药物的分类,陈佰义. PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.J中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,浓度依赖性,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时
20、间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等,多数-内酰胺类、林可霉素类,阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类以及唑类抗真菌药物等,主要参数TMIC和AUCMIC,主要参数AUC/MIC,主要参数AUC024/MIC(AUIC)、Cmax/MIC,药效学评价参数：抗菌谱,定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如青霉素、I代头孢菌素对多数细菌(如包括G+和G-菌)称为广谱抗生素，如三代头孢菌素,根据药效学参数选择抗菌药物的局限性,陈佰义. PK/PD理论指导下的优化抗菌治疗.J中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-
21、70汪复主编。实用抗感染治疗学,药效学参数与抗菌药物临床疗效区别：,主要评价参数MIC和MBC值表明某种抗菌药物的体外抗菌或杀菌活性，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程，不能真实反映抗菌药物的体内的临床疗效,抗菌药物药效学：,取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度，并清除或抑制其中的病原菌,抗菌药物临床疗效：,应用抗菌药物PK/PD原则指导临床选择抗菌药物,组织体液药物浓度认为一般为体内感染灶中的药物能否达到有效浓度,A,但抗菌药物的血药浓度组织体液浓度，前者常仅为后者的510倍,应用PK/PD确保选择抗菌药物能感染部位药物浓度达到有效抑菌或杀菌水平,B,C,为什么需要使用PK
22、/PD原则治疗临床抗菌药物选择？,结合抗菌药物PK/PD原则，指导临床选用抗菌药物通常应用各类抗菌药物常规剂量后， 根据抗菌药物药动学评估，所达到的血药浓度范围是已知的抗菌药对不同细菌的MIC值则各不相同，因此需根据抗菌药物药效学评估，结合药敏试验中抗菌药对细菌的MIC值结合药效学参数评价药物在常用剂量时的血药浓度来判定最终判定抗菌药物是否有效，据以指导临床选用合适的抗菌药,主要抗菌药物分类及代表药,主要抗菌药物分类及代表药,抑制细胞壁的合成代表药物：-内酰胺类：青霉素、头孢菌素类，碳青霉烯类，如美罗培南(海正美特) 、-内酰胺酶抑制剂复合物、如哌拉西林他唑巴坦（特治星) 、糖肽类等,抑制细胞
23、膜叶酸的合成代表药物：磺胺类，甲氧苄氨嘧啶等,抑制DNA或RNA的合成代表药物：氟喹诺酮类，利福霉素，抗病毒药物等,中断细胞质膜合成代表药物：多粘菌素，两性霉素，轭聚合物(真菌),不同抗菌药物的主要作用机制,抑制蛋白质的合成代表药物：大环内酯，四环素类如米诺环素(美满)，氨基糖苷类如异帕米星(伊美雅),甘氨酰环素类替加环素(海正力星)等,-内酰胺类抗生素的作用机制与化学结构,-内酰胺类抗生素,青霉素结合蛋白,转肽酶受抑制,交叉联接阻断,细胞壁缺损,水分进入,细菌膨胀、变形,破裂死亡,+,-内酰胺类抗生素是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而发挥杀菌作用，故PBPs是药物作用的靶
24、蛋白。各类细菌均有特殊的PBPs谱型。有些PBPs就是细胞壁肽聚糖合成所需要的酶，-内酰胺类抗生素与这些PBPs结合，则使酶失活，从而阻止肽聚糖形成，造成胞壁缺失而产生杀菌作用,-内酰胺类的特点,抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大,抑制细胞壁合成，杀菌剂，时间依赖型药物,大部分为静脉剂型，大部分半衰期较短,大部分为肾排泄(除外头孢曲松、头孢哌酮等),交叉过敏，毒性较低,青霉素类的分类与特点,不耐酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V等 耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）,抗革兰氏阳性球菌（对革兰氏阴性杆菌效果差）,01,氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林等抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、
25、羧苄西林等,抗革兰氏阴性杆菌活性增强（广谱青霉素）,02,头孢菌素类的概述与分代,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌作用强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代,头孢吡肟（马斯平）头孢匹罗,1代头孢,2代头孢,3代头孢,4代头孢,头孢唑啉（先锋）头孢拉定（先锋）,头孢呋辛（西力欣）头孢克洛（希刻劳）,头孢哌酮（先锋必）头孢噻肟（凯复隆）头孢曲松（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）,1甲基，提高了对人体肾脱氢肽酶稳定性,增强对多种G-菌抗菌活性，尤其是铜绿假单胞菌降低了对中枢和肾脏的毒性,
26、第一代碳青霉烯类抗生素：亚胺培南易被人体内的肾脱氢肽酶所分解，需要与西司他丁组成合剂,强碱性侧链，对中枢及肾脏有毒性,西司他丁,碳青霉烯类的分类,O,N,S,O,N,S,新一代碳青霉烯海正美特(美罗培南)世界首创的碳青霉烯单方制剂 增强了抗菌活性和化学稳定性,碳青霉烯类的抗菌谱及上市产品,亚胺培南/西司他丁（泰能）美罗培南（美平、倍能）帕尼培南/倍他米隆（克倍宁）厄他培南（怡万之）,上市产品,革兰阳性菌,革兰阴性菌,厌氧菌,产ESBL菌株,广谱抗菌,-内酰胺酶抑制剂及复方类的概念与特点,细菌产生-内酰胺酶是对-内酰胺类抗生素最常见也是最重要的耐药机制,-内酰胺酶抑制剂可以和青霉素或头孢菌素类抗
27、生素联合使用，使细菌产生的-内酰胺酶失活，从而保护青霉素或头孢菌素类抗生素不被细菌产的灭活酶水解，扩大抗菌谱，增强抗菌活性,目前使用的-内酰胺酶抑制剂包括：克拉维酸舒巴坦他唑巴坦,目前使用的-内酰胺酶抑制剂复方类包括：-内酰胺酶抑制剂青霉素类阿莫西林克拉维酸（力百汀）氨苄西林舒巴坦（优力新）哌拉西林他唑巴坦（特治星）-内酰胺酶抑制剂头孢菌素头孢哌酮舒巴坦（舒普深）,-内酰胺酶抑制剂复方类对多种G，G及厌氧菌均有良好抗菌作用,-内酰胺酶抑制剂复合物作用机制,致病菌可产生-内酰胺酶，-内酰胺酶类抗菌药物可被细菌产生的-内酰胺酶分解,-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的-内酰胺酶结合，使其失活，抑制其对-内
28、酰胺类抗生素结构的破坏,四环素类药物概述,玫满化学名为盐酸米诺环素抗 菌 作 用与核糖体30S亚单位特异性结合，阻止肽链延长，抑制病原体蛋白合成而发挥抑菌作用低浓度时为抑菌药，高浓度时也具杀菌作用,四环素类药物历史悠久，早在1948年就被应用于临床；是一类具有并四苯母核结构的广谱抗生素,甘氨酰环素类抗生素,替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗生素在9 位上增加甘氨酰氨基,此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制,海正力星(替加环素)独特的结构,海正力星(替加环素) 抗菌作用机制,海正力星产品说明书王辉 等.中华检验医学杂志.2009;32(11):1208-1213,海
29、正力星,海正力星(替加环素)有效对抗四环素类两大耐药机制,海正力星产品说明书.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,海正力星(替加环素) 有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力，是米诺环素的5倍,外排泵,海正力星,海正力星,大环内酯类抗生素的作用机制,大环内酯类抗生素与细菌核糖体蛋白的50s亚基结合,结 合,阻 止,阻 止,抑 制,阻止肽基tRNA从受点向供点转
30、运,从而阻止转肽作用和信使核糖核酸(mRNA)移位,从而抑制蛋白质的合成,大环内酯类抗生素的分类分代,抗菌谱广,穿透力强,药代动力学改善,杀灭细胞内病原体,对G+ 球菌、 G 球菌、 支原体及军团菌衣原体等非典型病原体有效，个别新品种对G 杆菌亦有效,组织穿透力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至几十倍，弥补了血浆浓度不高的缺点,新的大环内酯类药代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增强，口服吸收好，减少了副作用及不良药物相互作用的发生,细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体（如军团菌）,大环内酯类抗生素的优点,喹诺酮类的作用机制,喹诺酮类的作用机制与新分类方法,喹诺
31、酮类药物,结合,细菌的DNA解旋酶和拓扑异构酶,干扰,DNA复制,杀菌,目前主要应用的是第二四代喹诺酮类药物-氟喹诺酮类,氨基糖苷类药物概述,氨基糖苷类主要作用机制：影响细菌代谢干扰细菌蛋白质合成起始阶段肽连延长阶段终止阶段,氨基糖苷类抗菌活性共同特点：优点：比-内酰胺类抗G-杆菌活性强具有较强的抗生素后效应(PAE)缺点：无抗厌氧菌活性口服不吸收,氨基糖苷类药物分类：天然来源：链霉素，庆大霉素妥布霉素，卡那霉素小诺米星, 西索米星半合成品：阿米卡星，奈替米星，异帕米星,抗生素之父从链霉菌中分离得到链霉素,常见抗菌药物的抗菌谱,1.替加环素说明书. 2.美罗培南说明书. 3.米诺环素说明书.
32、4.哌拉西林/三唑巴坦钠说明书. 5.异帕米星说明书,如今,抗菌药物已成为达摩克利斯之剑,随着人们不合理使用抗菌药物，越来越多的病原体对现有的抗菌药物产生耐药性，导致抗菌治疗临床疗效逐渐降低，以往的利刃，现如今已成为达摩克利斯之剑,随着耐药菌株逐渐增加，抗菌药物成为达摩克利斯之剑，即抗菌药物既有治疗感染的能力，但也有逐渐失效的情况发生,*美国感染性疾病协会,IDSA*提出：Bad Bug，No drug，No ESKAPE！,Boucher HW, et al.Clin Infect Dis. 2009 Jan 1;48(1):1-12.,抗菌药物研发日益减少Vs.日益严峻的耐药,*FDA批准
33、新型创新抗菌药物.截止统计日期2011.2,新型抗菌药物数量(个)2*,1983-87,1988-92,1993-97,1998-02,2003-07,时间(年),1.WHO.The world health report 2007.2.Brad Spellberg,Arch Intern Med. 2011 June 27; 171(12): 10801081,现状：抗菌药物研发日益减少Vs.日益严峻的耐药,抗菌药物危机时代到来？Antibiotic Crisis is coming?,2008-11,截止到2020年研发10种新型抗菌药物？,一个特别不祥的趋势是主流抗菌药物失效的速度比替代
34、药物的研制速度更快1,WHO.The world health report 2007.,什么是耐药？,杨宝峰主编药理学第7版,种类不断增加的抗菌药物被用于防治感染性疾病时，各种微生物势必加强其防御能力，即形成抗菌药物参与的微生物的抗生现象。同时由于耐药基因的代传，转移，扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度不断增加，形成高度和多重耐药性,耐药产生的过程,耐药性:也被称之为抗药性，是自然界生物间普遍存在的抗生现象的特殊表现形式,耐药性,远在人类发现抗生素之前，抗生素就普遍存在于自然环境中，特别是土壤环境中，在这种环境下生存下来的微生物必然具有耐受抗生素的机制。在微生物产生的抗生素中，三分之二由放线
35、菌产生,细菌产生耐药原因：固有性与获得性耐药性,固有耐药性：耐药性为某种细菌固有的特点。其原因可能由于细菌缺少对药物敏感的靶位，或具有天然屏障致药物无法进入,图示：一种细菌的外膜能够阻止抗生素进入细胞内,图示：细菌获得了产生-内酰胺酶的基因，从而能够破坏-内酰胺抗生素,获得性耐药性 ：细菌可以通过基因突变或从其它细菌获得耐药基因而产生抗生素耐药性,例如：肠球菌对头孢菌素呈固有性耐药，因而临床上对肠球菌感染用头孢菌素和-内酰胺酶抑制剂常无济于事，这说明对固有耐药性的研究能帮助我们制定更好的治疗方案,抗菌药物应用导致耐药选择性压力增加,J. Garau. Impact of antibiotic
36、restrictions: the ethical perspective.Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl. 5): 1624,当抗菌药物不存在时，人群中大多数细菌是不耐药的,当抗生素存在时，耐药细菌生长、繁殖，而敏感细菌死亡抗生素存在情况下，选择性压力 就促使耐药性菌株生长,使用抗感染药物过程中，敏感的致病菌和非致病微生物受到抑制或杀灭，那些通过突变或基因转移方式获得耐药性的微生物生存下来，并有充足的物质，能量和定植空间使其迅速繁殖，最终取代原有的敏感菌群成为优势菌群，为耐药微生物的感染，传播和进一步变异奠定了基础。这就是抗感染药物对耐药微生物的选
37、择过程，微生物所处的抗感染药物环境对微生物构成了选择性压力。,抗菌药物耐药机制,Dever LA, Dermody TS. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics. Arch Intern Med. 1991;151:886-895. Chopra I. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:464-469.,抗菌药物应用的耐药机制,加快耐药性产生的因素,不需应用抗生素治疗的情况下进行抗菌治疗,一线抗生素治疗时，却首先用二线或三线抗生素治疗,抗生素应用剂量偏小,患者依从性差,滥用抗生素,错用抗生素,加快耐药性产生的因素,Thanks!,
