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1、ARB在肾脏病中的应用: 何时开始？何时暂停？何时重新启用？,梅 长 林解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科,ARB在CKD治疗中具有显著的地位与作用,JNC7,2007ESC/ESH高血压指南,K/DOQI 慢性肾病高血压和降压药物指南,ARB和ACEI对糖尿病和非糖尿病肾病患者的肾脏具有额外的保护作用, 该类药物应常规用于降压联合治疗中。,血管紧张素II受体的生理效应,ARB,AT1,AT2,调节细胞凋亡扩张血管抑制生长,血管收缩血管增殖 醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加,= AT1 受体,= AT2 受体,入球动脉,出球动脉,以AT2为主,以AT1为主,ARB延缓肾损害进展
2、的机制,改善肾脏血流动力学降低血压，间接改善肾小球内的“三高”扩张肾小球出、入球小动脉，且扩出扩入，直接降低肾小球内“三高”阻断Ang的致肾小球硬化作用 减少蛋白尿 降低肾小球跨膜压力调节肾小球基底膜硫酸类肝素 合成，降低对大分子的通透性减少足细胞VEGF表达 改善内环境和循环功能 提高机体对胰岛素的敏感性 改善心功能,ARB在肾病治疗中，是否存在困惑呢？,ARB在肾病应用中的问题,何时开始使用?,何时开始使用ARB？,伴有血压升高（130/80mmHg ） 的CKD患者伴有蛋白尿的CKD患者，伴/不伴有高血压糖尿病肾病出现微量蛋白尿（ACR 30300mg/g）或大量蛋白尿（ACR300mg
3、/g）非糖尿病肾病：蛋白尿（ACR 200mg/g）降压目标尿蛋白1g/24h，BP 125/75mmHg尿蛋白1g/24h，BP 130/80mmHg,ARB降低CKD危险体现于各种人群,各种蛋白尿基线水平,1,肾功能的各个阶段,2,各种血压基线水平,3,各种肾脏疾病,4,Lozano JV, et al. Nephrol Dial Transplant,2001;16:85-89.,前瞻性、开放、多中心研究422例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者（UAE 30300mg/24h）所有患者给予氯沙坦50-100mg/d,ARB减少2型糖尿病微量白蛋白尿,多元回归分析显示在UAE下降的相关因素
4、中，仅4%能用收缩压及HbA1c的改变来解释。,氯沙坦减少2型糖尿病微量白蛋白尿的作用独立于降压效果之外,RENAAL研究设计,多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究1513例2型糖尿病伴白蛋白尿(ACR300mg/g)患者随机接受氯沙坦（50100mg/d）或安慰剂平均随访3.4年主要终点：血肌酐倍增、ESRD或死亡次要终点：心血管原因的死亡和致残,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,0,12,24,36,48,月,平均改变（%）,60,40,20,0,20,40,氯沙坦显著降低糖尿病肾病患者的蛋白尿水平,安慰剂 (+CT) 762632
5、529390130氯沙坦 (+CT) 751661558438167,共降低 35%P0.001,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,时间 (月),0,6,12,24,36,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,% 蛋白尿的下降,Chan JC, et al. Diabetes Care,2004; 27:874879,47%P=0.001,安慰剂+常规治疗,科素亚+常规治疗,ARB显著降低DN患者的蛋白尿水平（亚洲人群获益更大）,月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+
6、常规治疗,P (+ CT),L (+ CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,28%P=0.002,ESRD发生率%,ARB治疗降低肾脏终点事件,Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: 861,肾功能各阶段ARB均显著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,
7、36,48,0,12,24,36,48,403020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,蛋白尿与基线的变化%,蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算,ESRD发生率%,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,ARB降低ESRD发生率的优势在肾功能不全时更突出,Agha A,et al. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20
8、: 429,ARB降低血压正常2型糖尿病的白蛋白尿,单中心、双盲、随机对照研究383例血压正常的2型糖尿病患者伴有白蛋白尿随机接受氯沙坦（50mg/d）或维生素B12，平均随访6月,氯沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用之外,低剂量ARB降低血压正常的IgA肾病尿蛋白水平,Shimizu A, et al. Hypertens Res,2008;31:1711-17,前瞻性随机对照研究，观察氯沙坦治疗1年对血压正常的IgA肾病的疗效（尿蛋白定量0.4g/24h）治疗组：低剂量氯沙坦（12.5mg/d）；对照组：抗血小板药物,2.31.5g/d1.21.5g/d,氯沙坦（50mg/d）或氨氯地平（5
9、mg/d）治疗IgA肾病12周（尿蛋白1g/d）,Park HC, et al. Nephrol Dial Transplant,2003;18: 11151121,氯沙坦显著降低IgA肾病尿蛋白水平优于氨氯地平,54.4%,氯沙坦组：,大剂量ARB治疗IgA肾病更有效,226例CKD3期且尿蛋白定量1g/24h的IgA肾病患者，随访6年随机分为氯沙坦100mg、氯沙坦200mg、依那普利10mg、依那普利20mg,Woo KT,et al. Genomic Med, 2008;2:8391,P=0.0005,*,*,*,* P0.01,氯沙坦在非糖尿病肾病中的作用,Praga M, et a
10、l. Nephrol Dial Transplant,2003;18: 18061813,97例非糖尿病肾病患者（尿蛋白1.5g/d）随机给予氯沙坦50mg/d或氨氯地平5mg/d,Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et
11、al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995,尿蛋白 (mg/24 hrs),2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦有效降低各种肾脏病的白蛋白尿,C
12、han JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lac
13、ourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283. Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Me
14、d 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.,何时应该暂停？,何时应该暂停？,初次使用ARB血肌酐50%基线值停用药物，检查相关原因长期使用ARB血肌酐短期内快速上升的CKD患者即将进入肾脏替代治疗的CKD患者,K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihyper
15、tensive agents in chronic kidney disease Arch Intern Med, 2000, 160:685-693,Onuigbo MA.QJM,2008; 101:519527Ahmed AK. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,K/DOQI：初次使用ACEI/ARB出现eGFR下降处理原则,K/DOQI指南推荐不宜使用ACEI/ARB的情况,怀孕既往用药出现难以耐受的咳嗽、血管性水肿或其他过敏反应,双侧肾动脉狭窄治疗后血钾5.5mmol/L、4周内GFR下降30%,100例长期使用ACEI/ARB的CKD患者（平均用
16、药时间：20.2月；平均年龄：71.5岁 ）,24例出现eGFR下降41.511.824.38.8（ml/min）,5例进展至ESRD,19例eGFR27.89.539.714.9（ml/min）,暂停ACEI/ARB,长期使用ACEI/ARB出现肾功能恶化,9例行肾动脉造影6例双侧肾动脉狭窄3例单侧肾动脉狭窄,长期使用ACEI/ARB的CKD患者可能出现肾功能恶化，暂停药物能够使肾功能改善，需要注意肾动脉狭窄的可能。,Onuigbo MA,et al. Q J Med,2008; 101:519527,Mayo Clinic前瞻性观察研究,CKD患者适时停用RASI有益,2009年，Ahme
17、d报告晚期CKD(eGFR 16.38 1 ml/min per1.73m2)患者，其中 46%DN。停用RASI， 61.5%患者eGFR上升超过25%， 36.5% 患者eGFR上升超过50%，蛋白尿水平并没有明显变化，显著延缓了肾脏病进展，推迟了需要肾脏替代治疗的时间。,N.Engl. J. M. 2009,Changes in eGFR after stopping ACEi/ARB in patients with advanced CKD. Data presents changes as mean eGFR SEM in patients with advanced CKD up
18、 to 24 months after stopping ACEi/ARB,Nephrol Dial Transplant. 2010 Apr;25(4):1344-5,Nephrol Dial Transplant. 2010 Apr;25(4):1344-5,Example of the course of selected patients with sustained improvement in eGFR (25%) up to 54 months after stopping ACEi/ARB. Data presents changes as mean eGFR in selec
19、ted patients with advanced CKD.,暂停ACEI/ARB后对血压、尿蛋白的影响,Ahmed AK,et al. Nephrol Dial Transplant,2009;10:1-6,CKD患者适时停用RASI有益,Discontinuing RAAS inhibitors in the late stages of progressive renal disease， including DN， may have a salutary effect on renal function and delay the need for dialysis,Nephrol
20、Dial Transplant. 2010 Apr;25(4):1344-5,何时重新启用?,ARB可改善高血压患者心脑血管预后,LIFE研究 在降压效果相似的情况下，氯沙坦与阿替洛尔相比，可使高血压伴左室肥厚的患者心血管事件发生率显著降低13%，卒中发生率降低25%。SCOPE研究 在老年高血压患者中，坎地沙坦显著减少非致死性卒中的发生。JIKEI HEART研究 高血压合并冠心病、心衰、糖尿病等高危因素的患者，在常规治疗基础上加用缬沙坦，可增强降压效果，且卒中发生率较非ARB常规治疗组显著降低40%。,Mancia G,et al. Journal of Hypertension, 200
21、7, 25:17511762,氯沙坦有效降低原发性高血压颈动脉肥厚,内膜中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),Michael HO,et al. Blood Pressure. 2005; 14: 177183,氯沙坦有效逆转原发性高血压LVH,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变 (%),p0.0001,Dahlf B et al Lancet 200
22、2;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,LVH指标：Cornell product:QRS(RaVL+SV3)mmms Sokolow-Lyon :SV1+RV5 or V6mm,氯沙坦在同等降压幅度下进一步降低脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,ARB在C
23、KD患者中是否也有心脑血管保护作用？,Suganuma E, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17: 433441,单侧肾切除小鼠或对照小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗12周，评估主动脉粥样硬化性损伤*P0.05 vs 对照组P0.05 vs 单侧肾切除组P0.05 vs 单侧肾切除+氯沙坦组,对照组,单侧肾切除组,单侧肾切除+氯沙坦组,单侧肾切除+肼苯哒嗪组,损伤面积(m2103),*,*,氯沙坦的抗动脉粥样硬化作用,氯沙坦减少糖尿病肾病患者因心衰所致的首次住院,0,12,24,36,48,月,事件%,762,685,616,375,53,751,701,637,388
24、,74,P (+ 传统治疗),L (+ 传统治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,32%P=0.005,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,氯沙坦在肾功能不全时仍可显著减少因心衰所致的首次住院,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,血清肌酐:1.6-2.0mg/dl,研究月数,血清肌酐:2.0-3.6mg/dl,研究月数,氯沙坦+常规治疗,安慰剂+常规治疗,心衰首入院发生率%,心衰首入院发生率%,氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚,随机
25、、双盲、对照研究入组患者分别随机接受氯沙坦（50mg/d）、氨氯地平（5mg/d）和依那普利（5mg/d）治疗6个月,终末期肾病患者接受氯沙坦治疗后，其左心室质量指数（LVMI）较接受依那普利及氨氯地平治疗者明显降低（P=0.0257）,Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261,氯沙坦有效抑制HD患者左心室肥厚,除LVMI外，患者的室间隔+左室前壁（IVS+PW）厚度、舒张末期容积指数（EDVI）、下腔静脉弹性指数（CI）和左室射血分数（EF）均有不同程度地改善。,Shibasaki Y, et al. Nephron,2002;90:256261,
26、ARB减少血透患者心血管事件,Takahashi A ,et al. NDT,2006,21:25072512,80例维持血透患者，平均随访19.41.2（月）坎地沙坦 4-8mg/d vs. 安慰剂,荟萃分析：ACEI/ARB可改善 血透患者 左心室质量指数,Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630,荟萃分析：ACEI/ARB对减少血透患者心血管事件的影响,Tai DJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010,5:623630,ARB显著改善CAPD患者病理性心脏重塑,45例维持腹透6个月以上的ES
27、RD患者对照组：非ACEI/ARB降压药物；治疗组：坎地沙坦或缬沙坦,EF：射血分数 IVSDT：室间隔舒张末期厚度 VPWDT：左室后壁舒张末期厚度 LVDD：左室舒张末期直径 * 相对基础值，P0.05,Shigenaga A, et al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40,ARB对CAPD患者的心血管保护作用,Shigenaga A, et al. Nephron Clin Prac,2009;112:c31c40,ACEI/ARB保护残余肾功能,来自USRDS（美国肾脏数据系统）的20000例透析患者（HD&PD）随访1年，分析与残余肾功能（RRF）
28、丧失的相关因素,残余肾功能丧失定义：尿量200ml/24h,Moist LM,et al. J Am Soc Nephrol,2000;11: 556564,ARB保护PD患者残余肾功能,34例CAPD患者 治疗组：缬沙坦；对照组：非ACEI/ARB类降压药物 两组血压均130/80mmHg,Suzuki H,et al.Am J Kidney Dis,2004;43:1056-64,RASI减少腹膜纤维化,Sun J,et al. Nephrology,2010; 15:2732,# 与对照组相比，P0.05* 与基础值相比，P0.05,何时重新启用？,血液透析及腹膜透析患者ACEI/ARB在透析患者中的作用改善透析患者心脏重构保护腹透患者残余肾功能减少腹透患者腹膜纤维化ACEI/ARB减少透析患者心脑血管事件及在HD患者中保护RRF的证据不足需要高质量的大型临床研究进一步证实ACEI/ARB在透析患者中的作用,小 结,何时开始使用？有高血压的CKD患者蛋白尿伴/不伴高血压的CKD患者何时暂停？初次使用Scr50%基础值长期使用Scr出现快速上升（ 25%基础值）即将进入ESRD的患者何时重新启用？透析患者,谢谢！,
