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1、,G+菌感染的药物选择策略,G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐药严重,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为51.7%2,1、Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329 2、汪复等。中国感染与化学杂志。2010;10(5):325-334。,2010年1月-12月收集我国不同地区14所医院临床分离的47850株细菌，了解临床分离菌株对常用抗菌药物的耐药性。采用K-B法按统一方案进行细菌耐药监测，按CLSI2009判断结果。共分离到13568株阳性菌，占28.4%；阴性菌34282株，占
2、71.6%。,检出率(%),北京医院,甘肃省人民医院,安徽医科大学附属第一医院,北京协和医院,上海儿童医院,上海华山医院,昆明医科大学附属第一医院,武汉同济医院,上海瑞金医院,重庆医科大学附属第一医院,浙江医科大学附属第一医院,新疆医科大学附属第一医院,广州医科大学附属第一医院,复旦大学附属儿童医院,G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%1,G+球菌46.8%,一项对75个国家1265个ICU机构的14414例ICU患者进行的研究，结果显示：G+球菌已成为ICU患者感染主要致病菌，其检出率高达46.8%,INICC*报道的院内 MRSA 检出率,INICC搜集了2003
3、-2008 年全球173个综合医院 ICU中 155,358 例患者的院内感染监测数据显示： MRSA是全球院内感染重要致病菌,* INICC 国际院内感染监控协会,检出率(%),(N=155,358),International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). American Journal of Infection Control. 2010; 2(38): 95-106.,MRSA 感染死亡率明显高于 MSSA,Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1
4、999;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,同济医院连续3年耐甲氧西林葡萄球菌发生率,05年09年MRSA/MSSA分布TJ-data,ICU 呼吸内科 神经内科 血液内科 肾内科,ICU获得性感染的好发部位,肺炎,下呼吸道感染,泌尿道感染,菌血症,ICU患者感染构成比(%),967/2064,368/2064,363/2064,247/2064,伤口感染,142/2064,一项来自于EPIC研究项目，对17个国家1417ICU中心的10038例患者感染调查研究结果，44.5%患者感染，20.6%为ICU获得性感染,Vincent JL,et al
5、. JAMA. 1995;274:639-44,88%以上的ICU获得性感染均来源于组织,药物在组织中的穿透性显得尤为重要,16.3%,外科伤口感染,20.4%,泌尿道感染,49%,呼吸道感染,10.2%,静脉导管感染,4%,腹腔内感染,ICU患者菌血症的来源 呼吸道感染是ICU患者发生菌血症最主要的原发病灶,Mathur P,et al. Indian J Med Res. 2005;122:305-8,脏器受累，药物在全身各组织的穿透力,原发疾病、药物相互作用,脏器受累，药物在肺组织的穿透力,需要使用利奈唑胺、糖肽类等药物,经验性抗感染治疗,ICU患者的特点,感染率高,G+菌耐药率高,肝肾
6、功能异常,呼吸存在问题,循环存在问题,药物在肺组织的穿透性药物在全身各组织的穿透性肝肾功能的安全性呼吸和循环功能下降会导致组织灌注不足，从而影响药物在感染组织的有效浓度分布。组织灌注的不足，机体优先保证心、脑的血供，导致肝肾功能受累。,呼吸存在问题,循环存在问题,AKI的诊断标准,2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l)或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基
7、线值的1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）尿量0.5ml/kg/h,持续达6小时单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因,KDIGO AKI 指南,AKI流行病学,发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%) ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%预后不佳 ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011,AKI的危险因素,当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增
8、加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下：,导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1,*CPB: 心肺分流术,HA-MRSA对常见抗菌药物的平均MIC值,Nichol KA et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2011;69:320325.,抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7
9、. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度给药6h后，血清中浓度为6.87mg/L，肺组织药物浓度为2.44mg/kg,Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,万古霉素在肺组织中的
10、穿透性,MRSA对万古霉素的MIC值高漂,MIC (mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94,万古霉素对金葡菌MIC1ug/mL比例日益增加,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,2000(n=945),2001(n=1026),2
11、002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),MRSA对万古霉素MIC越高，治疗MRSA感染失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率(%),0.5,1,2,MIC, g/mL,Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5,美国IDSA指南对使用万古霉素的建议,万古霉素谷浓度* 15 g/mL,疗程超过14天22,治疗医院获得性MRSA感染21,*谷浓度：体内药物的最低浓度,按照指南建议使用万古霉素需要面对的问题,大剂量、长疗程使用万古霉素可明显增加
12、肾毒副反应,20.Hidayat LK et al. Arch Int Med. 2006;116:2138-2144.21.Lee-Such SC et al. 2006 ICAAC. Abstract L-1298.,肾毒副反应发生率(%),万古霉素,11/63,万古霉素的肾脏毒性,替考拉宁的血药浓度,Whitehouse T,et al. J Antimicrob Chemother. 2005 r;55:333-40,一项随机、双盲、安慰剂对照性研究，比较利奈唑胺与替考拉宁治疗ICU患者的药代动力学，用法用量：斯沃600mg iv q12h；替考拉宁安慰剂400mg iv q12h ，
13、给药3次后400mg q24h；替考拉宁400mg iv q12h ，给药3次后400mg q24h,一项比较替考拉宁与利奈唑胺药代动力学研究结果显示,给药一次后血药浓度,不到3小时，血药浓度低于10mg/L,替考拉宁,替考拉宁在组织中浓度较低,替考拉宁说明书,替考拉宁在组织中的穿透性,他格适说明书,替考拉宁的肝肾安全性,糖肽类药物与AKI发病的关系,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：1.动物研究:通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死2.动物研究:氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础3.研究发现:在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关
14、联4.糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分,1.A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.2.Dieterich C et al. Toxicol Sci. 2009 Jan;107(1):258-69. 3.Epub 2008 Oct 16.4.Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002，Jun;30(6):1242-5.,糖肽类药物与AKI发病的关系,最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关6,6，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFE
15、R, CECIL MEDICINE 24th.,万古霉素肾毒性增加的危险因素,万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发生率30%有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%,其它情况,万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE(急性 生理学和慢性健康) 评分应用血管加压药肥胖,ICU多种危险因素伴随情况下,万古霉素毒性增加与其用药剂量有关： 来自各种研究
16、的回顾性数据显示：共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%，应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为 2%,没有其它肾毒性危险因素的情况下,现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下：,A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.,糖肽类药物与AKI关系,临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生， 且万古霉素发生率高于替考拉宁7,总病例数N=33例AKI发生率：45.5%,总病例数N=157例AKI发生率：17.2%,一项由台北医学院WAN-
17、CHEN SHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗结果如图。,AKI发生率%,AKI发生率%,万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）,Tim(h),利奈唑胺浓度(mg/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,血浆浓度,利奈唑胺的血药浓度远高于对MRSA的MIC90值,Thallinger C,et al. J Antimicrob Chemother. 2008;61:173-6,利奈唑胺对MRSA的MIC90 =1ug/mL
18、,利奈唑胺可有效治疗各部位感染,临床有效率(%),32/37,12/15,15/22,7/10,15/16,11/14,13/16,9/14,13/14,8/13,10/14,P0.06,研究结果显示：利奈唑胺治疗各部位感染的临床有效率均优于替考拉宁,C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.,利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S位点结合而阻止70S核糖体复合物的形成，从而阻断蛋白质合成的起始阶段。其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段。,利奈唑胺与其它药物有无交叉耐药性？,利奈唑胺与其它药物没有交叉耐药
19、性,肝功能不全：轻至中度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级A 或B），利奈唑胺的药代动力学性质未见改变，无须调整剂量。肝功能严重不全的患者尚无资料。肾功能不全：原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。无须对调整剂量。透析：3 小时的透析可清除约30的药物剂量，因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。,利奈唑胺的肝肾安全性,利奈唑胺肾脏安全性突出,斯沃为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证明：斯沃在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化,分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者
20、（ CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（ CLCR10-39ml/min ），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax, T max, AUC 0- ,Vd和CL TOTAL 在肾功能减退患者中没有变化；CLR （肾排泄途径） 减少，但 CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg, 研究其PK参数的变化情况,.Alasdair P. MacGowan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, Suppl. S2, ii1
21、7ii25.,临床研究显示：利奈唑胺治疗ICU肾衰感染患者，未出现药物相关的肾损伤,利奈唑胺肾脏安全性突出,抗菌药相关肾损伤发生率,一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功能的影响。研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（79例）和万古霉素（68例）治疗，其对ICU肾衰患者肾功能影响的评估结果如图,Rodriguez Colomo O, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 May;30(5):635-43.,利奈唑胺肾脏安全性突出,迄今为止全球最大规模治疗MRS
22、A院内肺炎的前瞻性临床研究-ZEPHYR研究亦证明：尽管利奈唑胺与万古霉素总体安全性和耐受性相当，但接受万古霉素治疗患者的肾衰发生率几乎是利奈唑胺的2倍,Wunderink RG et al.Clin Infect Dis.2012; 54(5):621-29.,利奈唑胺在特殊人群的使用,老年人、不同性别：无需调整剂量孕妇及哺乳期妇女用药应慎用于哺乳期妇女。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。儿童患者：儿童用药的疗效和安全性已得到一些研究证实与成人相比，药物清除较快，一般剂量10mg/kg, q8h7天早产儿系统清除率较低，初始剂量10mg/kg,q12h,重症感染（SI
23、RS伴1个器官功能受损）; 高 MRSA 发生率且糖肽类疗效不佳的 ICU 内感染; 危重患者伴细胞外体液分布改变或抗菌药物排泄增加（如高动力综合征）者; 潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等 可能影响肾功能的病理状态; 需要或预计需要联合肾毒药物者如两性霉素B等； MRSA对万古霉素 MIC1 mg/L; HA-MRSA肺炎,特别是VAP; 重症CA-MRSA患者。,利奈唑胺主要用于以下几种情况,比较1,斯沃说明书万古霉素说明书 替考拉林说明书,比较2,比较3,MRSA: 经验性治疗具有特殊地位,MRSA早期诊断和治疗明显改变预后等待病原学诊断，延误经验性治疗升阶梯治疗并不能改善预后需要改变的抗感染策略具有高危因素的重症患者经验性治疗应覆盖MRSA积极寻求病原学证据，靶向治疗,Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S37885,利奈唑胺ICU患者G+菌感染的抗生素选择,利奈唑胺: ICU治疗AKI及高危患者耐药G+菌感染的理想选择,全新作用机制，未发现肾脏毒性作用独特双通路排泄的药代动力学特点，保证肾功不全患者的用药安全具有卓越临床和微生物学疗效的同时，肾脏安全性突出是ICU治疗AKI及高危患者耐药G+菌感染的理想选择,Thank You !,
