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1、,晚期NSCLC维持治疗的研究进展,既往NSCLC治疗的模式,由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期ASCO指南推荐，对疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等候”的策略1,1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053,一线治疗使相当患者在进展后无法接受其他治疗,1J Clin Oncol 2002;20:133543; 2J Clin Oncol 2003;21:293339; 3Lung Cancer 2006;52:15563; 4Br J Cancer 2006;95:96673; 5J Thoracic Onc
2、ol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:523339; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:354351; 10J Clin Oncol 2009;27:59198,近期研究显示，约50%的患者一线治疗进展后不接受二线治疗,既往“观察并等候”策略的局限性,Stinchcombe TE, et al. J Thoracic
3、 Oncol 2009;4:243-250.,维持治疗的目的,一线化疗未PD的患者继续维持治疗的目的：延缓疾病进展延缓症状恶化延缓死亡时间增加后续治疗机会？,诊断,一线治疗含铂两药化疗(46周期),CR/PR/SD,晚期NSCLC的一线化疗,基于组织学类型的一线标准含铂方案1用于非鳞癌的以培美曲塞为基础的方案2,3用于鳞癌的以吉西他滨或紫衫类为基础的方案1-3贝伐珠单抗或西妥西单抗可与一线化疗方案联合临床研究表明一线化疗6个周期疗效并不优于4个周期 4,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 2. Scagliotti GV,
4、et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. 3. Scagliotti GV, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 4. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1335-1343.,晚期NSCLC的维持治疗,对于一线治疗后疾病得以控制的患者，可以选择维持治疗，但是目前尚未有明确的标准方案目的是延长疾病缓解或稳定的时间由此延长PFS和OS维持治疗的类型原药维持换药维持,维持治疗的早期探索 一线治疗最佳持续时间的探讨,4-6周期联合化疗后继续延长治疗，未显著改善生存却导致毒性累积,
5、晚期NSCLC维持化疗III期临床研究,第三代化疗药物单药维持的循证医学依据,三代化疗药物的单药维持治疗,Belani CP,et al. J Clin Oncol 209; 21:29332939.Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.,* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65,紫杉醇、长春瑞滨未显著改善PFS、OS，且毒性有所增加,维持治疗的药物,细胞毒药物多西他赛培美曲塞吉西他滨单抗贝伐珠单抗西妥昔单抗,EGFR TKIs厄洛替尼吉非替尼,两药维持培美曲塞+贝伐珠单抗,多西他赛单药维持治疗：早二
6、线vs晚二线,主要终点: 自随机始的OS 次要终点: PFS, ORR, 安全性, QoL,延迟组多西他赛*(n = 156),Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,*首次发现进展时开始,多西他赛单药维持:显著延长 PFS,mPFS （延迟组 vs 立即组: 2.7m vs 5.7 m (P = .0001)）,Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,延迟组立即组,Probability of PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,48,0,12,24,27,30
7、,33,36,39,42,45,Mos,Patients at Risk, n延迟组 156 59 28 18 13 6 1立即组 153 106 72 42 26 5 2,3,6,9,15,18,21,多西他赛单药维持:未显著延长OS,中位 OS （延迟组 vs 立即组: 9.7 m vs 12.3 m(P = .0853)）1年生存率（延迟组 vs 立即组: 43.5% vs 51.1%）,Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.,延迟组立即组,Probability of OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,60,0,
8、6,12,18,24,30,36,42,48,54,Mos,Patients at Risk, n立即组 156 109 65 42 21 6 2延迟组 153 119 73 49 28 13 2,JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗,研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,使用下列1种方案诱导化疗4周期后达CR、PR、SD者吉西他滨+铂类紫杉醇+铂类多西他赛+铂类,2:1比例随机化,*两组患者均接受VB12、叶酸和地塞米松预处理,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,随机化因素性别PS评分分期（B/）诱导化疗后最佳疗效非铂类
9、诱导化疗药物脑转移,JMEN研究结果：培美曲塞显著延长PFS,24% censored,HR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001,Time (months),Progression-free probability,Pemetrexed: 4.3 mos,Placebo: 2.6 mos,1.0,65%,中位PFS显著提高,50%,死亡风险显著下降,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,培美曲塞维持显著延长非鳞癌的 PFS,Ciuleanu T, et al. Lancet. 200
10、9;374:1432-1440.,JMEN研究结果：培美曲塞显著延长OS,Pemetrexed: 13.0 mos,Placebo: 10.2 mos,Time (months),Survival probability,HR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.060,55% censored,中位OS延长2.8个月,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.,培美曲塞维持显著延长非鳞癌的 OS,Pemetrexed 15.5 mos,Pemetrexed 9.9 mos,Placebo 10
11、.3 mos,Placebo 10.8 mos,非鳞癌 (n = 481),鳞癌 (n = 182),HR: 0.70 (95% CI: 0.56-0.88; P = .002),HR: 1.07 (95% CI: 0.77-1.50; P =.678),Survival Probability,Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.,Mos,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,9,15,21,27,48,33,39,6,12,18,24,30,36,45,42,Mos,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,9,1
12、5,21,27,48,33,39,6,12,18,24,30,36,45,42,3,吉西他滨维持1250 mg/m2 Days 1, 8 Q3W+BSC(n = 138),BSC(n = 68),stage IIIB/IV 吉西他滨化疗4周期CR / PR / SD,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.,吉西他滨同药维持治疗晚期NSCLC,主要终点:中位TTP,PFS from the date of starting first-line chemotherapy: P .001,PFS from the date of rand
13、omization to maintenance: P .001,吉西他滨维持显著延长PFS,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.,吉西他滨同药维持试验汇总,Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163. Belani CP, et al. ASCO 2010. Abstract 7506.Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.,*Comparison of gemcitabine to observation.Comparison of
14、 erlotinib to observation.,PARAMOUNT：培美曲塞维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的III期研究,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、III期研究,两组同时补充叶酸、维生素B12,主要终点：无进展生存期 (PFS)次要终点：OS、ORR、患者自述结果(EQ5D)、不良事件等,Paz-Ares LG. et al. 2011 WCLC Abstract O01.05.,PARAMOUNT：患者特征,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*违反研究方案,PARAMOUNT：疾病特征,*肺癌分期系统版本；违反研究方案,
15、Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,*每组各有2例患者参与随机但未接受治疗,PARAMOUNT：给药情况,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：自随机起最终的PFS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：自随机起的最终OS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：自诱导治疗起的最终OS(全程),Paz-Ares L
16、, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：OS的分层分析,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,不同亚组中培美曲塞的生存获益一致,PARAMOUNT：诱导治疗疗效与OS,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：不良事件,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,PARAMOUNT：研究结论,最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存 (HR=0.78)一
17、线治疗有效和稳定的患者都可从培美维持中获益PARAMOUNT是第一项证明继续维持治疗对于晚期NSCLC的病程有影响的研究，在一定程度上改变了该类患者的治疗模式,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,FLEX：西妥昔单抗联合化疗的开放性研究,主要终点OS次要终点PFSORR生活质量安全性,病理学证实EGFR表达阳性IIIB或IV期一线治疗(n=1125)2004.10-2006.1,PD,Barlesi, et al. Lacent 2009.2;373(9674):1525-31,西妥昔单抗250mg/m2 /w,观察等待,诱导治疗后,S
18、andler A, et al. N Engl J Med,2006;355:2542-2550.,Sandler A, et al. N Engl J Med,2006;355:2542-2550.,贝伐珠单抗显著延长PFS和OS,Nadler E, et al. Oncologist 2011;16:486-496.,贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展来自美国社区实践网络的结果,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,Pem=培美曲塞；Pac=紫杉醇,PRONOUNCE 研究设计,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstr
19、act LBA8003.,PRONOUNCE ：PFS OS,POINTBREAK研究设计,.Socinski MA, et al. 2013 ASCO Abstract 8004.Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,Pem=培美曲塞；Pac=紫杉醇摘要8012报告了8004研究维持治疗阶段的研究结果,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK : PFS OS,AVAPERL研究设计*,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,*独立评
20、估,AVAPERL：自诱导阶段的PFSa,贝伐珠单抗+培美曲塞持续维持 (n=128)贝伐珠单抗持续维持 (n=125),AVAPERL：自随机的PFSa,AVAPERL：自诱导阶段的OSa,AVERPEL：最终研究结果,不同年龄/PS/吸烟状态和诱导治疗疗效亚组中，两组PFS与OS改善均相似在本次更新分析中，没有出现新的安全性事件,对于诱导治疗后疾病控制的未经选择的非鳞癌NSCLC患者，持续培美曲塞/贝伐珠单抗维持治疗较贝伐珠单抗单药维持治疗能提高疗效,Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.,中位随访14.8个月,SATURN研究:一线含铂方
21、案化疗后厄洛替尼维持治疗,分层因素:EGFR IHC (阳性 vs 阴性 vs 状态未知)分期(IIIB vs IV)ECOG PS (0 vs 1)化疗方案(三代含铂方案*)吸烟状况(仍吸烟 vs 已戒烟 vs 不吸烟)地域,均取肿瘤组织标本,主要终点:全部病人的PFS EGFR IHC+ 病人的PFS次要终点:全部或EGFR IHC+ 病人的OS EGFR IHC 病人的OS和PFS生物标志物分析安全性、至症状进展时间、QoL,*顺铂联合紫杉醇、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨; 卡铂联合吉西他滨、多西他赛或紫杉醇,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;1
22、1:521-529.,Wks,HR: 0.71 (95% CI: 0.62-0.82; log-rank P .0001),*PFS 是自随机进入维持的时间开始计算i，48周内每6周评价一次，此后每12周评价一次,SATURN: 厄洛替尼显著延长ITT人群的PFS*,Probability of PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.,SATURN：EGFR M+对PFS和OS的影响,Cappuzzo, et
23、al. ASCO 2009,Coudert,etal.ELCC2010,*自随机开始的维持期OS.,SATURN:ITT人群的 OS*显著延长,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.,AllEGFR IHC+EGFR IHC-*EGFR mutation+EGFR wild type,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Favorserlotinib,Favorsplacebo,HR,1.6,1.4,1.8,2.0,HR (95% CI)n0.81 (0.70-0.95)8890.77 (0.64-0.93)6210.91 (0.
24、59-1.38)1210.83 (0.34-2.02) 490.77 (0.61-0.97)388,*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI.,SATURN: EGFR IHC and EGFR突变状态对OS 的影响,Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.,INFORM：吉非替尼维持治疗局部晚期或复发转移NSCLC,EGFR=表皮生长因子受体；PD= 疾病进展；PS=体力状态；WHO=世
25、界卫生组织,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,研究设计：随机、双盲、安慰剂,INFORM：PFS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM：ORR/DCR (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM：后续治疗 (ITT),放疗、中药、免疫治疗及其他,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM：OS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM：人口学 (已知EGFR突变状态)
26、,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,分层分析因素,INFORM：EGFR 突变状态与无进展生存期,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM： EGFR突变状态未知与PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,INFORM：研究结论,INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的随机对照的维持治疗研究研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期 (PFS)ORR及DCR结果与PFS结果一致EGFR突变阳性肿瘤中PFS的获益最大两组总生存期无统计
27、学显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好,Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.,维持治疗不良反应的处理,培美曲塞的毒性反应及处理,一项回顾性研究表明，在应用培美曲塞当天或一周内较早应用应用维生素B12，在重度毒性方面没有差别1,1. Socinski MA, et al. J Thorac Oncol. 2008;3:1308-1316.,EGFR TKI 的毒性反应及处理,贝伐珠单抗不良反应及处理,鼻出血蛋白尿每周期用药要随机尿检，监测蛋白尿的发生如果尿蛋白增加, 在下次访视前测24小时尿蛋白定量确认高血压 ( 150/90 mm Hg)应用降压药或推迟下一治疗
28、周期,Routine Visitation During Maintenance Therapy May Yield Better Pt Outcomes,Temel JS, et al. ASCO 2010. Abstract 7509.,个体化维持治疗 基于组织学类型vs生物标志物选择维持治疗,NCCN. Available at: http:/www.nccn.org.,维持治疗个体化是未来的发展方向,进一步的研究需要区分哪些患者能从维持治疗获益，哪些患者需要治疗间歇期休息,一线治疗的疗效客观有效稳定,临床特点年龄性别体力状况肿瘤负荷和症状分子标志唔(如, EGFR突变状态),小 结,从概念上讲，维持治疗的观念已经被越来越多的人所接受；是原药维持还是换药维持？既往原药或换药维持都得出过阳性结果，但是缺乏大样本的头对头的比较；维持治疗方案的不断优化，从原药维持/换药维持/单药维持/双药单药维持还是双药维持？ 双药的维持在部分研究显示出一定的效果，但也有失败，而单药的维持相对来说毒性会更低一些。而且双药维持的价格比较贵，哪些病人真正会从两药维持中获益可能未来还需要做出一个回答。,谢谢！,
