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1、细胞分化综合征Differentiation Syndrome,定义,细胞分化综合征（之前称为维甲酸综合征）是急性早幼粒细胞白血病（APL）诱导治疗中可能出现的致命的并发症。肿瘤细胞大量分泌的炎症性细胞因子及高白细胞血症引起的一系列病理生理后果。临床特点：发热、外周水肿、肺部浸润、低氧血症、呼吸窘迫、低血压、肾功能及肝功能不全、浆膜炎症导致的大量胸腔及心包积液。细胞分化综合征是一种细胞因子释放综合征，有时也被称为“细胞因子风暴”。,流行病学,DS的风险与使用ATRA或ATO的剂量无关，也与WBC总数无关。DS的发生依赖于恶性早幼粒肿瘤细胞的存在。发生率 ATRA：2-27% ATO: 30%发
2、生时间（双相） 使用ARTA/ATO后 1周内：46% 3-4周：38%,病理生理学: APL (AML-M3),APL具异常的PML-RAR融合基因，该基因编码的蛋白与Retinoid X受体（RXR）结合，引起目标基因中Retinoic Acid响应片段与PML/RAR-RXR复合物相结合，阻断了髓系细胞的分化，使其停滞在早幼粒细胞阶段。ATRA与ATO的作用是使得PML/RAR- RXR与目标基因解离。这中幼粒细胞和中性粒细胞突然增加，在DS的发生过程中发挥了重要的作用。,病理生理学: DS,炎症性血管活性细胞因子导致毛细血管渗透性增加、发热、水肿、皮疹及低血压。DS也与早幼粒细胞经过A
3、TRA或ATO诱导后大量成熟后对组织的浸润有关。在使用ATRA或ATO诱导的APL患者中，出现DS时，发现组织水肿以及成熟髓系细胞、淋巴结、脾脏、肝脏以及心包的浸润。 机制：(1) 毛细血管渗透性增加(2) 成熟白细胞迁移能力增强(3) 白细胞integrins表达上调，对血管内皮粘附能力增加,临床表现,典型临床表现：发热、低血压、呼吸困难、体重增加超过5kg、肌肉骨骼疼痛、全身红疹。常见症状呼吸困难 59-95%水肿 53-81%无法解释的发热 53-74%低血压 12-39%少见症状肺出血：与严重的血小板减低有关Sweet综合征,实验室检查,贫血、血小板减少、凝血功能异常（需输血浆治疗）每
4、日监测WBC总数。但并无预测或诊断DS发生的特定的WBC总数水平。 一项研究中，发生DS的中位WBC综述为31109/L.,影像学,胸片：心胸比增大、胸膜线增厚、磨玻璃影、肺实变、结节影、胸腔积液。40%的DS患者中，胸片正常。所以不要非等到CXR异常才诊断DS。 CT： 弥漫磨玻璃影、胸膜下结节影、胸膜增厚、胸水及心包积液、片状实变影。 注意肺出血的影像提示。,CXR: Bilateral infiltrates,诊断,DS是一个临床诊断，通常在APL经ARTA或ATO诱导后出现，包含一组症状及体征。 下列情况出现三种及以上时，应高度怀疑DS并尽快启动GCS治疗：发热；体重增加 ；呼吸窘迫；
5、胸片上具片影；胸水或心包积液；低血压；肾功能不全加用GCS后呼吸困难改善也支持DS的诊断。,鉴别诊断,肺部感染血栓栓塞心力衰竭,治疗,不使用GCS治疗的DS死亡率为30%，大多死于呼吸衰竭或脑水肿。 使用GCS治疗者，绝大多数患者在12小时内症状改善，在24小时内症状完全消失，但也有5%的患者死亡。 根据DS症状严重程度决定GCS治疗强度：大部分患者使用地塞米松 10mg iv Q12H 治疗至少3天，症状完全消失后开始减量；应继续服用ATRA/ATO，而不是停药；重症DS者：应停用ATRA/ATO；Ara-C一般在ATRA/ATO诱导治疗后3天开始给药，但对于出现高白细胞血症的患者，同时启动
6、ATRA/ ATO 及Ara-C可能获益。,治疗：其他,支持治疗：经验性抗生素治疗、利尿、吸氧、呼吸衰竭时行辅助呼吸。 预防：建议在出现DS症状时开始使用GCS，而不是预防性使用GCS。但对于WBC30109/L者，可预防性使用地塞米松10mg iv Q12H。,参考文献,Uptodate：Differentiation (retinoic acid) syndrome （accessed 2013-12）Montesinos P, et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 2009; 113:775.Sanz MA, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113:1875.,谢谢！,
