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1、制药工程,主讲教师：孙少平 化学楼 516/62615663709638,Pharmaceutical Engineering,1999.9 2003.7沈阳药科大学药物制剂专业 本科2003.7 2005.9 黑龙江大学 教师2005.9 2010.7 沈阳药科大学国家重点学科药剂学 国家名师崔福德 硕博连读2009.2 2010.1 日本爱知学院大学 日本药剂学泰斗Yoshiaki Kawashima 访问学者2010.9 2011.8 澳门大学国家重点实验室 博士后,个人简介 (孙少平）,制药工程,参考书目：,*制药设备与工程设计 朱宏吉. 化学工业出版社.*药物制剂工程及车间工艺设计
2、刘红霞. 化学工业出版社.,Pharmaceutical Engineering,第一章绪论,第一节制药设备的分类,一、定义,药品生产企业为进行生产所采用的各种机器设备统称为制药设备。其中包括：制药专用设备及非制药专用设备。,二、分类,（一）按基本属性分为八类,原料药机械及设备、制剂机械、药用粉碎机械、饮片机械、制药用水设备、药品包装、药物检测、其他设备。,、原料药机械及设备,Machinery and Equipment for Pharmaceutical Material,实现生物、化学物质转化，利用动物、植物、矿物提取医药原料的工艺设备及机械。,化学制药反应釜天然药物制药萃取设备、浸出
3、设备生物制药发酵罐,2、制剂机械,Preparation Machinery,将药物制成各种剂型的机械与设备,压片机、胶囊灌装机、注射液洗灌封联动设备,3、药用粉碎机械,Pharmaceutical Milling Machinery,用于药物粉碎（含研磨）并符合药品生产要求的机械。,球磨机、万能粉碎机等。目的：分级、均匀、反应面积大。,4、饮片机械,Sliced Herbal Medicine Machinery,对天然药用动物、植物、矿物进行选、洗、润、切、烘、炒、煅等方法制取中药饮片的机械。,中药饮片：是中药材按中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床的中药。,5、
4、制药用水设备,Water Treatment Equipment for Pharmaceutical Use,采用各种方法制取制药用水的设备。,多效蒸馏水器、电渗析、反渗透、离子交换设备。,6、药品包装机械,Pharmaceutical Packaging Machinery,完成药品包装过程以及与包装过程相关的机械与设备。,多功能包装机、贴标机、装盒机,7、药物检测设备,Medicine Detecting Instrument,检测各种药物制品或半制品质量的仪器与设备。,原料、半成品、成品注射剂灯检、溶出仪、崩解仪,8、其他制药机械及设备,空气净化设备、物料传输设备,（二）按剂型分 共1
5、4类,1、片剂机械：,混合制粒整粒压片包衣,混合机,制粒机,压片机,包衣机,2 、注射剂机械：,药液灌封熔封,水针、粉针、大输液,原辅料,3、栓剂机械：,4 、软膏剂机械：,5 、硬胶囊剂机械：,其他：软胶囊剂、丸剂、膜剂、口服液、气雾剂 、滴眼剂、酊剂、糖浆剂等。,将药物与基质混匀，配制成软膏，定量灌装于软管内的机械及设备。,将药物与基质混匀，制成栓剂的机械与设备。,将药物填充于空心胶囊内制成硬胶囊剂的机械及设备。,第二节GMP与制药设备,药品生产质量管理规范 （Good Manufacturing Practice） GMP：,指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房
6、、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的储存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。,基本内容：,1、训练有素的生产人员、管理人员。2、合适的厂房、设施、设备。3、合格的原辅料、包装材料。4、经过验证的生产方法。5、可靠的监控措施。6、完善的售后服务。7、严格的管理制度。,一、 GMP简史,1 、国际 GMP（Good Manufacturing Practices ）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶。在此之前，人类社会经历了12次较大药物灾难，特别是20世纪最大的药物灾难“反应停”事件后引起公众的不安和对药品监督的关心。,二十世纪发生
7、在全世界的重大药害事件,氨基比林与白细胞减少症 （美国）二硝基酚、三苯乙醇与白内障 （美国）磺胺酏引起严重的肾脏损害 （美国，二甘醇代替酒精 ）氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病 （日本）孕激素与女婴外生殖器男性化畸形 （美国霍普金斯大学医院 ）己烯雌酚与少女阴道癌 （美国）反应停事件 （西德 沙利度胺 ）,世界卫生组织于上世纪七十年代指出，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。,GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订,1963年颁布成为法令,1967年WHO国际药典的附录中收载,1969年第22届世界卫生大会，WHO建议各国采用GMP制度,1973年，日本提出了自
8、己的GMP，1974年颁布试行,1975年WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会WHO确定GMP为法规,1978年，美国修订GMP,1980年日本正式实施GMP,到目前为止，已有100多个国家实行了GMP制度。,WHO指出，GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。1992年开始，WHO规定，出口药品必须按照GMP规定进行生产，药品出口必须要具有GMP证明文件。GMP具有专用性、强制性，绝大多数区具有法律效力。食品、药品、化妆品？,2、国内,过去“三检三把关”： 三检：
9、自检、互检、专职检验 三把关： 把好原、辅、包材关，把好中间体质量关, 把好成品 质量关。优点？Or 弊端？,1998,1992,1988,1984,1982,中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP,国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP,卫生部颁布了我国第一部法定的GMP,卫生部修订了GMP,国家药品监督管理局再次修订了GMP,中国GMP的历史,中国现行GMP介绍,98版GMP框架,中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的必要性,中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的必要性,中国GMP修订的思路和进展,GMP修订的指导思想,二、GMP的主要内容,GMP的中心指导思想是：
10、任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。,湿件：人员GMP 硬件：厂房与设施、设备 软件：组织、制度、工艺、操作、卫生标准、 记 录、教育等。,我国98修订版的GMP分为14章88条。,三、 GMP与药厂总体规划,（一）、厂址选择,1、应在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的 区域。,2、应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有 害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振 动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应 位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风
11、向的下风 侧（市郊）,3、交通便利，通讯方便：因为药厂运输较频繁，要在市场中 寻求生存发展。,4、确保水、电、汽的供给：充足良好的水源、二路进电、确保 电源,5、应有长远发展的余地，要节约用地，珍惜土地,6、选厂址时应考虑防洪。必须高于当地最高洪水位0.5米以上。,（二）、总体规划：,厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成：,（1）主要生产车间（原料、制剂等） （2）辅助生产车间（机修、仪表等） （3）仓库（原料、成品库） （4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）,（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设
12、施等） （6）环保设施（污水处理、绿化等） （7）全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼， 中央化验室，研究所、计量站、食堂、医务所等） （8）运输道路（车库、道路等）,四、GMP对制药设备的要求,（一）功能的设计及要求：基本功能、辅助功能,（二）结构设计要求,（三）材料的选用,（四）外观设计及要求,（五）设备接口问题,（六）设备GMP验证,（一）功能的设计及要求：基本功能、辅助功能,1、净化功能,（1）设备自身对药物 洗瓶、洗橡胶塞（2）对环境 粉碎、压片,2、清洗功能,（1）人工清洗（2）就地清洗 、在线 中间环节,3、在线监测与控制功能,生产连续性工序传输时间短分析处理自动完成几个步骤,4
13、、安全保护,药品热敏、吸湿、挥发、反应,防过热、防尘、防静电、防过载,紧急制动、安全阀、无瓶止灌,如：液相色谱等仪器安装开关保护,（二）结构设计要求,1、有利于物料的流动、移位、反应、清洗,尽可能采用大的圆角、斜面，内部零件避免台、沟、螺栓结构。,2、重视非主要部分结构,安瓿隧道式干燥箱未考虑排玻屑、气流污染。,3、抛光处理,与药物接触的构件不附着物料。抛光到位，轮廓简洁。,4、润滑,润滑剂、清洗剂不得与药物接触。,5、处理污染,尘、热、废气、水 捕尘结构、排风、保温。,（三）材料的选用,1、金属 2、非金属,不能对药品的性质、纯度、质量产生影响。不反应、不释放微粒、不附着、不吸湿。,（四）外
14、观设计及要求,1、对凹凸形体的简化,必须暴露的部分减少死角，避免藏尘积垢、易清洗。,2、非主要部分内置、内藏,传动内置。,3、包覆式结构,机体、本体、管线、装置用板材包覆起来。应考虑防水、密封、散热、便于拆卸。,（五）设备接口问题,1、严格划分进口、出口,进口蒸气、原料、水输入端出口废水、汽、尘输出端,气动阀前无压缩气过滤装置，阀被不洁气体污染物堵塞纯水系统中非卫生的管路泵造成水质下降。,2、生产尽量连续,减少单元操作，如洗好的瓶待用。,3、接口标准化,（六）设备GMP验证,1、设备能力 2、满足工艺3、质量稳定 4、易操作维修5、清洗 6、接口配套7、安装组合,设备验证是GMP验证过程中主要
15、受检的硬件。,第一章 习题1、制药设备的分类2、GMP对制药设备的主要要求3、制药设备的定义,第二章工程力学基础,第一节力与受力,一、力的概念及基本性质,1、定义,作用效果：力的大小、方向和作用点,T,P,外效应运动状态改变内效应变形平衡不改变运动状态，只引起物体变形。矢量有大小、方向标量只有大小，无方向,（1）力是物体间的相互作用（2）成对出现在物体之间,2、基本性质,（1）作用与反作用定律,P,T1,T2,（2）二力平衡定律,平衡状态：处于静止或匀速直线运动。 静止是相对的、暂时的、有条件的。,二力平衡定律：作用于同一物体上的两个力处于平衡时，则二力大小相等， 方向相反，并作用于同一直线上
16、。,大小相等、方向相反、同时产生、同时消失、成对出现，作用效应不能相互抵消。,注意：与作用、反作用区别,（3）力的平行四边形法则,R = F1 + F2,力的合成 力的分解,二、力矩与力偶,1、力矩,力F与力的作用线到O点的距离d决定力使物体转动的效果。它使扳手和螺母绕着螺栓中心线转动。,力矩: M0 (F) = F d,d力臂逆时针为正,力矩的定义：力对O点的力矩是力对物体产生绕O点转动的效应度量。,2、力偶,力偶: m = F l,l力臂逆时针为正,力偶就是受到大小相等，方向相反，互相平行的两个力的作用。它对物体产生的是纯转动效应(即不需要固定转轴或支点等辅助条件),记为(F，F)。,三、
17、约束力与约束反力,4、约束反力：约束作用于非自由体上的力。方向与约束限制的运动方向相反。,1、自由体: 能在空间任何方向完全自由地运动。,2、非自由体：物体的运动在某些方向上受到限制而不能完全自由运动。,3、约束：限制非自由体运动的物体。,轴（非自由体 ） 轴承（约束）塔设备（非自由体 ） 地角螺栓（约束）重物（非自由体 ） 吊索（约束）,5、基本形式,（1）柔性约束： 绳索、皮带、链条、钢丝绳,（2）光滑接触面：导轨、滑槽,光滑面约束的约束反力必须垂直于接触面的公切面而指向非自由体。,（3）铰链约束：,（4）固定端约束：,第二节构件的变形,构件: 组成机械的零部件或工程结构中的构件统称为构件
18、。 如桥式起重机的主梁、吊钩、钢丝绳；悬臂吊车架的横梁，斜杆。,基本要求：,(2) 刚度(Stiffness)构件在外载作用下，具有足够的抵抗变形的能力。如机床主轴变形不应过大，否则影响加工精度。,(1) 强度(Strength)构件在外载作用下，具有足够的抵抗断裂破坏的能力。例如储气罐不应爆破；机器中的齿轮轴不应断裂失效等。,一、直杆的拉伸与压缩,1、杆件：构件的长度比横向尺寸大得多。,2、轴线：杆件各个横截面形心的连线。,（3）稳定性(Stability)某些构件在特定外载，如压力作用下，具有足够的保持其原有平衡状态的能力。例如千斤顶的螺杆等。,3、杆件变形的形式,（1）拉伸和压缩：,由大
19、小相等、方向相反、作用线与杆件轴线重合的一对力所引起，表现为杆件长度的伸长或缩短。,（3）弯曲：,（4）扭转：,由垂直于杆件轴线的横向力，或由作用于包含杆轴的纵向平面内的一对大小相等、方向相反的力偶所引起的，表现为杆件轴线由直线变为受力平面内的曲线。如单梁吊车的横梁受力后的变形。,由大小相等、转向相反、作用面都垂直于杆轴的一对力偶所引起，表现为杆件的任意两个横截面发生绕轴线的相对转动。如机器中的传动轴受力后的变形。,（5）剪切：,由大小相等、方向相反、相互平行且非常靠近的一对力所引起，表现为受剪杆件的两部分沿外力作用方向发生相对错动。如联接件中的螺栓和销钉受力后的变形。,4、应力和应变,（1）应力的概念：,在相同的F力作用下，杆2首先破坏，而二杆各横截面上的内力是相同的，只是内力在二杆横截面上的聚集程度不一样，这说明杆件的破坏是由内力在截面上的聚集程度决定的。,应力：作用在单位截面积上的内力。, = N / A 表示内力分布的密集程度。,（2）应变：,L绝对伸长,应变： = L / L杆件的变形程度,第二章 习题1、力的概念和基本性质2、力矩、力偶的表示方法3、自由体、非自由体、约束、约束反力的定义4、应力和应变的表示方法和意义,
