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1、口服降糖药的选择与联合应用,目录,糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享,糖尿病的临床后果严重,糖尿病,终末期肾病主要致病原因,心血管死亡率增加2-4倍,青壮年主要 致盲原因,非外伤性下肢截肢主要致病原因,糖尿病的治疗目的,有效、平稳降糖降低血压、血脂等各项指标缓解症状,最根本的目的是降低心血管并发症,糖尿病综合管理的五驾马车,降糖药分类,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,抑制肝糖的产生和输出,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,常用降糖药物的作用机制,肝,脂肪,肌肉,肠,胰腺,双胍类
2、，胰岛素噻唑烷二酮类,Stumvoll, M. et al, The Lancet 2005；365（ April 9）：13331346,部位,机理,药物,liver,延迟胃肠排空,抑制胰高血糖素的释放,抑制葡萄糖的吸收,刺激 GLP-1 的释放,增加肌肉胰岛素的敏感性,抑制 NEFA 的释放,脂肪再分布 (内脏到皮下),调节脂肪激酶的释放,抑制葡萄糖的生成,增加肝脏胰岛素的敏感性,刺激胰岛素释放,刺激胰岛素的生物合成,抑制 -cell 凋亡,刺激 -cell 分化,胰淀粉样多肽类似物,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,GLP-1/DPP-IV抑制剂,二甲双胍,格列酮类,口服降糖药的作用机制,格
3、列奈类,目录,糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享,口服降糖药的选择,选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案,选择口服降糖药的内容,有效性降低心血管并发症安全性耐受性经济性,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,DCCT/EDIC，N Engl J Med 2005;353:2643-53.,DCCT长期随访:血糖控制达标降低心脑血管风险,心血管事件,非致死性心梗、卒中和心血管死亡,相对危险降低,P=0.016,P=0.
4、018,2007年ESC/EASD新指南,接近正常的血糖水平（HbA1c6.5）能够降低大血管并发症推荐级别 证据水平A,ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.,ADA. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes care,2007, 30(1):s4-s41Type 2 diabetes mellitus Practical targets and treatments ,Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2002The American As
5、sociation of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for the anagement of Diabetes Mellitus:The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management 2002 update中国糖尿病防治指南,中华医学会糖尿病学会,2003,不同糖尿病防治指南一致强调血糖的全面达标,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-19
6、72,降糖疗效比较,Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.,绝大多数糖尿病患者最终死于心脑血管疾病,糖尿病死亡原因分布,各种降糖药与心血管受益,各种降糖药的安全性和经济性,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,Exenatide：GLP1类似物Pramlintide：胰淀粉样多肽类似物,口服降糖药的选择,选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案,2型糖尿病治疗流程,超
7、重、肥胖患者(BMI24kg/m2),非超重患者(BMI24kg/m2),加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,3个月后HbA1c6.5%,加用胰岛素,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,中国2型糖尿病防治指南 2007.,根据糖代谢情况选择药物,ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.,根据体重、脏器功能情况选择降糖药轻中度2型糖尿病的一线治
8、疗,饮食运动控制不佳,胰岛素抵抗,胰岛素缺乏,肥胖,消瘦,或消瘦但有临床证据显示胰岛素抵抗,正常肝功能,异常肝功能,正常肝功能,异常肾功能,正常肾功能和心功能,异常心功能、心衰,糖苷酶抑制剂、TZDs或格列奈类,糖苷酶抑制剂、双胍类,糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类,糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类,异常心功能、心衰,正常肾功能和心功能,异常肾功能,糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类,任何药物,糖苷酶抑制剂、TZDs或格列奈类,注：均为轻中度功能障碍,华人糖尿病以餐后血糖升高为主,中国内地,美国,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286 Diabetes Care 20
9、00:1108,华人饮食结构以碳水化合物为主,2002年中国居民营养调查,中国城市居民碳水化合物供能占47%,占每日功能的百分比（）,与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高,J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,我国饮食结构中淀粉类比重大,*,p0.05,8.4,6.8,HbA1c,治疗前,治疗后,6个月,摄入碳水化合物热卡/总热卡50%患者HbA1c 降低1.5-2%,Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646,阿卡波糖对以碳水化合物为主的饮食结构疗效最好,FPG=7.0 & 2h
10、PG=11.12h-PG=11.1FPG=7.0,CH,IPH,IFH,糖尿病人群中以老年居多,患病率（）,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286,糖尿病患者多合并各种并发症,Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23,糖尿病和高血压患者（n2339）,糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要脏器的安全性,阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管风险,P=0.012,P=0.0061,P=0.0059,P=0.0226,P=0.0326,STOP-NIDDM研究（IGT）,MeRIA7（DM）,高血压,心肌梗死,任一心血管事件,任一心
11、血管事件,心肌梗死,发病风险,2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016,1.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,根据患者的脏器功能选择药物,针对华人优化降糖方案的基础药物阿卡波糖,适合华人的饮食结构降低IGT和糖尿病的心血管风险安全性更佳可与其他所有降糖药联合应用目前唯一获得IGT适应症的降糖药,口服降糖药的选择,口服降糖药的选择的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案,续贯治疗方案,诊断,第一步,第二步,第三步,初始治疗,联合治疗,强化治疗,生活方式二甲双胍/阿卡波糖,磺脲类/格列酮类/格列奈类/胰岛
12、素,强化胰岛素治疗,HbA1C7.0%,HbA1C7.0%,A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972,目录,糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享,亚洲糖尿病管理调查：中国血糖控制情况,Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45,调查了中国30 家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702）,7%患者：41.1%,联合用药患者比例达到60,Pan C, et al. Curr
13、Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45,单药无法长期有效控制血糖,常规治疗磺脲类/胰岛素治疗,7.4%,8.4%,8.7%,6.6%,7.5%,8.1%,随机化后时间（年）,0 3 6 9 12 15,9876,中位HbA1c（%）,UKPDS 33. Lancet 1998;352:837853,UKPDS 49：联合治疗是糖尿病患者最终解决方案,UKPDS 49. JAMA. 1999;281:2005-2012,指南推荐：大部分患者需要联合治疗,Diabetes Care.2009; 32:111,绝大多数患者需要超过1个药物的治疗,9年血糖达标率,糖尿病单
14、一药物治疗疗效差,UKPDS49,2565岁新诊断的糖尿病患者（n4075），分别接受单独的饮食、胰岛素、磺脲类和二甲双胍治疗,JAMA 1999；281：20052012,血糖达标率,JAMA 1999；281：20052012,2565岁新诊断的糖尿病患者（n4075），分别接受单独的饮食、胰岛素、磺脲类和二甲双胍治疗,UKPDS49,糖尿病单一治疗疗效逐年减退,UKPDS 33：强化治疗达标的主要障碍是低血糖,UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753,7,6,9,8,HbA1c (%),10,Duration of diabetes,常规续贯治疗不利于血糖达标,OA
15、D + basal insulin,OAD + multiple daily insulin injections,Diet,OAD monotherapy,OAD combinations,OADs uptitration,Duration of diabetes,7,6,9,8,HbA1c (%),10,早期联合治疗更利于血糖达标,2型糖尿病联合治疗的目的,改善糖代谢改善细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态降低并发症的发生率和病死率,2型糖尿病联合降糖疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5 %联合应用作用机制不同的药物发挥不同类型药物的优点避
16、免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,联合应用的可能选择,磺酰脲类瑞格列奈那格列奈,二甲双胍噻唑烷二酮类,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,TZD与胰岛素都可引起水肿，因此应避免合用,药物根据作用机制的分类和可能的配伍,促进受损胰腺分泌胰岛素,延缓胃肠道碳水化合物的吸收,改善外周组织的胰岛素抵抗,注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类Joslin糖尿病学（14版）,补充胰岛素,阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者疗效明显增加,Phillips P, et al., Diabetes Ca
17、re. 2003 Feb;26(2):269-73.,HbA1c 变化(%),空腹血糖值 (mmol/L),p 0.0001,p = 0.0395,二甲双胍+ 安慰剂,二甲双胍+阿卡波糖,二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者（n = 83），治疗时间: 24周阿卡波糖：3100 mg ，二甲双胍： 2 x 850 mg,阿卡波糖与胰岛素合用减少低血糖发生风险,实用临床医学 2004;5:7-9,低血糖发生次数,P0.001,n=82,86,25,0,25,50,75,100,预混人胰岛素,预混人胰岛素+拜唐苹(Glucobay),阿卡波糖与磺脲类药物合用减少低血糖发生率,Diabetes N
18、utr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51.,格列本脲组,阿卡波糖 +格列本脲组,阿卡波糖组,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,29,10,0,低血糖发生比例（）,n84 2型糖尿病患者阿卡波糖(acarbose)100 mg/日; 优降糖3.5 mg/日,糖尿病患者多合并各种并发症,Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23,糖尿病和高血压患者（n2339）,糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要脏器的安全性,阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管风险,P=0.012,P=0.0061,P=0.0059,P=0.0226,
19、P=0.0326,STOP-NIDDM研究（IGT）,MeRIA7（DM）,高血压,心肌梗死,任一心血管事件,任一心血管事件,心肌梗死,发病风险,2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016,1.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,目录,糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享,病例1,CSHL 女性，72岁，身高 158cm, 体重 70kgT2 DM 10年，现口服格列本脲 5mg bid，二甲双胍0.25 tid，近半年来，血糖控制不满意、间断有低血糖发生，来就诊。有HT 10年
20、，现服硝苯地平10mg bid，依那普利 10mg bid, 血压控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年，现服消心痛 10mg tid, AP 80mg qd, 仍有劳累性心绞痛发作有血脂异常， 服辛伐他汀20mg qn,病例1,查体 BP 130/75mmHg 足背动脉搏动较弱化验 FBG 13.2mmol/L，PBG 2h 18.6mmol/L， HbA1c 10.9%，发作时最低血糖2.8mmol/LTG 1.8mmol/L，TC 4.2mmol/L，LDL 2.7mmol/L眼底 动脉硬化和棉絮样渗出，尿RT 尿蛋白（+），潜血+，镜检（-）UAE 37ug/min,病例
21、2,老年女性 肥胖有T2DM，HT， IHD有血脂异常，血糖控制不满意，有低血糖的发生有肾脏、视网膜的病变,病例1,停格列本脲格列吡嗪 5mg tid, 二甲双胍0.5 tid. 诺和灵N 6u 睡前注射血脂、血压、冠心病的药物不变2周， FBG10.（13.2）mmol/L，PBG 2h16.（18.6）mmol/L，没有低血糖发生诺和灵N 8u 睡前注射2周， FBG 7.4mmol/L，PBG 2h 13.mmol/L，拜糖平50mg, tid周， FBG 7.0mmol/L，PBG 2h 8.mmol/L 半年后 ，HbA1c .9%，体重,病例1 启示,2型糖尿病存在胰岛素抵抗和胰岛
22、素分泌的相对性或绝对性减少大多数2型糖尿病的治疗需要联合用药选择作用机制不同的药物联合应用，可以使降糖作用增加，而副作用不增加或减少（低血糖少、体重减轻）,病例2,SZHP 男性 56岁，口干、多饮、体重下降2周 2周前，无明显诱因出现口干、多饮，体重下降了5kg，查血糖18.5mmol/L，尿Rt GLU(+), Ket (+), PBG2h Hi，诊断 T2糖尿病，糖尿病酮症 否糖尿病的家族史, 本人不抽烟，少量喝酒查体：身高170cm，体重60kg，血压、心肺-,病例2,化验 TG 2.01mmol/L，TC 5.41mmol/L，LDL 3.12mmol/L. FBG 17.4mmol
23、/L，HbA1c 11.6%.眼科（-）UAE 18ug/min,病例2,中年男性，体型偏瘦口干、多饮、体重下降的症状，化验：血糖升高，尿GLU(+), Ket (+)T2DM诊断明确，,病例2,给与饮食和运动指导后诺和灵30R 早14u，晚10u,3天后， FBG 10.6（18.5）mmol/L，PBG2h 16.9（Hi)mmol/L诺和灵30R 早16u，晚12u,4天后， FBG 7.6（ 10.6 ）mmol/L，PBG2h 13.4（ 16.9)mmol/L，拜糖平50mg, tid4天后 FBG 6.1mmol/L，PBG2h 7.9mmol/L，停胰岛素治疗，亚莫利4mg,
24、qd，拜糖平50mg, tid4天后FBG 5.8mmol/L，PBG2h 7.5mmol/L 体重61kg ，无低血糖发生，2周后， FBG 6.0mmol/L，PBG2h 8.1mmol/L ，亚莫利2mg, qd，拜糖平50mg, tid,病例2 启示,葡萄糖毒性可以抑制胰岛细胞的功能胰岛素强化治疗可以有效降低血糖,解除糖毒性,可以部分恢复胰岛细胞的功能糖苷酶抑制剂可以延缓肠道对葡萄糖的吸收,有效降低餐后血糖,可以与胰岛素联合应用,平稳降糖、减少胰岛素引起的低血糖反应长效磺脲如亚莫利与糖苷酶抑制剂的作用机制不同可以联合应用，使血糖更好达标，不良反应发生率更低,总结,糖尿病治疗的根本目的是降低心血管并发症药物治疗是糖尿病治疗策略的无驾马车之一口服降糖药的选择要注意有效性、安全性、耐受性和经济效益抗糖尿病的药物治疗要注意个体化糖尿病的治疗提倡早期联合治疗,Thanks,
