糖尿病的胰岛素治疗.ppt

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1、1,糖尿病的胰岛素治疗,卫生部北京医院 郭立新,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting(1891-1941)上右：James B.Collip(1892-1965)下左：Charles H Best(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器

2、调控的,影响胰岛素释放的因素 I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽,内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂

3、：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影响胰岛素释放的因素 II,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄

4、糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素 胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,人胰岛素生产的历史,14,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生,脂肪肥大,脂肪萎缩,17,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无

5、色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,2型糖尿病,治疗中存在的问题胰岛素治疗的时机胰岛素治疗的障碍卫生部北京医院 郭立新

6、,23,2型糖尿病的主要代谢缺陷,胰岛素作用不足-胰岛素抵抗胰岛素分泌不足-胰岛素缺乏,24,T2DM血糖控制的传统方法,饮食控制运动教育 药物治疗 当非药物干预在3个月内未达到理想血糖控制（HbA1c 7%）时或有高血糖症状时,25,2型糖尿病的药物治疗,不胖的患者,肥胖的患者,首选胰岛素促分泌剂,联合应用糖苷酶抑制剂（AGI），胰岛素或胰岛素增敏剂,首选二甲双胍,联合应用胰岛素促分泌剂，格列酮或糖苷酶抑制剂,26,目前常用口服降糖药物分类,促进胰岛细胞分泌胰岛素增加外周组织摄取和利用葡萄糖抑制小肠糖苷酶提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性,27,口服降糖药失效的有关问题,原发性失效：开始使用口服

7、降糖药物，达最大剂量，1月内效果不佳，空腹血糖仍不能达到预期的标准。,28,口服降糖药继发性失效,开始治疗时有明显的效果但经过1段时间后疗效逐渐减弱（至少1个月或1年以上，一般在治疗后的1-3年）终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素原因目前尚未完全阐明,29,口服降糖药继发失效,可能的原因：-葡萄糖输出(26.1%)胰岛素抵抗(17.3%)细胞功能恶化(12.6%)原因不明(44%),30,随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡

8、萄糖对-细胞的毒性作用,2型糖尿病患者胰岛素治疗,理想的胰岛素治疗方案,良好的血糖控制最小的体重增加低血糖危险最小胰岛素用量尽可能少顺应性良好,33,2型糖尿病患者的“胰岛素抵抗”,由于医生或患者不能接受胰岛素而不愿开始胰岛素治疗“胰岛素的心理抵抗”,尽早使用胰岛素,由于2型糖尿病是进展性疾病这一特征导致口服降糖药失效(细胞功能的衰退)尽早使用胰岛素可以更好的改善代谢控制预混胰岛素可以成功的用于联合治疗,35,胰岛素是2型糖尿病治疗的基本要素之一多数2型糖尿病最终需要胰岛素治疗对使用Ins抵触，有专业人员和患者两方面原因放松血糖控制标准和自我感觉方面妥协时就无法开始胰岛素治疗,36,胰岛素治疗

9、的障碍可以通过以下克服 1.普及糖尿病的相关知识，明确强化治疗 的意义，掌握应用胰岛素的指征与时机 2.了解糖尿病的卫生经济学，3.加强糖尿病相关的心理治疗，4.改进胰岛素给药装置或新型胰岛素。,37,药用胰岛素与内生胰岛素的区别1所用剂量和给药方法是人为设定的，不可能随血糖的波动而自动调整剂量用药过多(低血糖)/过少(高血糖）胰岛素闭环式输注泵,38,药用胰岛素与内生胰岛素的区别2在体内的代谢途径不同内生胰岛素 入门静脉，浓度高于外周血35倍进餐后，门静脉血中从肠道吸收来的高浓度营养物质与门静脉血中的高浓度胰岛素有利于肝脏对营养物质的消化在肝脏中被摄取60%，剩下的经肝静脉进入体循环特点：肝

10、脏高、外周低,39,药用胰岛素与内生胰岛素的区别3药用胰岛素在体内转运的方向相反先入体循环，由肝动脉达到肝脏其浓度比内生胰岛素从门静脉进入肝脏的胰岛素低。故一般治疗用胰岛素在外周血中的浓度比较高，达到肝脏的浓度反而较低特点：肝脏低、外周高因此药用的日剂量要比内生胰岛素大。也不能产生生理性的胰岛素内邻分泌调节,40,糖尿病的胰岛素治疗前提有必要，且病人合作，顺应性良好 运动、饮食相对恒定有一定的糖尿病知识，突发事件有一 定的处理措施能够进行血糖监测,41,胰岛素治疗指征 无论细胞功能减退或胰岛素抵抗的程度如何，通过饮食、运动、足量的口服降糖药不能将血糖控制到一定标准者,42,2型糖尿病胰岛素治疗

11、指征,口服降糖药后仍持续高血糖无法控制的体重减轻成人隐袭性自身免疫性糖尿病(LADA)肾病或肝病进展期对口服药有过敏反应并发事件:心梗,脑血管意外,急性病,外科手术预备怀孕的妇女 妊娠糖尿病,43,糖尿病的胰岛素治疗目的1.减少尿糖排出引起的症状2.防止出现糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷3.恢复体重4.提高运动和工作能力5.提高生活自信6.减少糖尿病相关感染7.减少胎儿畸形和母婴糖尿病发生率8.延缓、阻止和预防糖尿病微血管和大血管并 发症,44,1型糖尿病一经确诊，立即用胰岛素治疗，终身替代 在1型糖尿病的“蜜月期”时胰岛素可减量，甚至停用，血糖也可较好控制。但为保护胰岛细胞功能，仍应给予小剂量

12、胰岛素而不要停用胰岛素。成年发病的1型糖尿病(LADA)早期可用口服药，但最终需用胰岛素,45,2型糖尿病(1)口服降糖药原发性失效510，发病后3个月内磺脲类药物用到最大剂量，也不能控制血糖达标，空腹血糖11.1mmol/L。多见于非肥胖病人。(2)口服降糖药继发性失效磺脲类或磺脲类加双胍类治疗先有效，后逐渐加大剂量达最大剂量也不能控制血糖达标。（肥胖非肥胖）(3)在以下情况可短期用胰岛素感染、手术、外伤、妊娠、糖皮质激素治疗时，因应激引起的酮症酸中毒，高渗性昏迷或另有合并症。,46,2型糖尿病(4)糖尿病人有严重并发症 如眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症。(5)消瘦的2型糖尿病人，又有并发

13、症 可先用胰岛素，以后根据胰岛功能检查，判断是否可改用口服药。(6)其它不宜用口服降糖药的情况 对磺服类过敏，又不宜用服双胍类者或其它口服降糖药治疗或难以保证服药者。,47,继发性糖尿病 如肢端肥大症，柯兴氏综合征等。,48,胰岛素的强化治疗,应用外源性胰岛素，尽量模拟体内胰岛素生理分泌，使血糖得到良好控制，以达到阻抑或延缓糖尿病并发症发生、发展,49,胰岛素的治疗方法,胰岛素的补充治疗胰岛素的替代治疗短暂的胰岛素治疗,50,2型糖尿病胰岛素治疗的联合疗法补充多数2型糖尿病开始胰岛素治疗时应首选联合疗法 在原来足量口服降糖药的基础上加睡前注射一次中效胰岛素能使大部分病人的空腹血糖迅速达到严格的

14、控制水平，又不致发生严重的低血糖。体重增加较少,所用胰岛素剂量因人而异，按空腹血糖来调整。（或早晨应用）,51,胰岛素和OHA联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等低血糖危险性减低,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前 NPH FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖 每日2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/k

15、g监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),54,睡前中效胰岛素治疗后血糖曲线下面积变化,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50%(P0.001),睡前胰岛素治疗,时间,Cusi K,Cunningham G,Comstock J,D.Care 18,843,1995,4003002001000,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,55,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服

16、药治疗：如增敏剂，糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）,56,2型糖尿病胰岛素治疗,2型糖尿病的胰岛素强化治疗 一日多次皮下注射 持续皮下胰岛素输注,57,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,58,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL

17、RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH/RI RI NPHCSII RI RI RI,59,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：当内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗无效/禁忌症替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：1）符合生理模型 40 单位/日 基础餐前大剂量 基础：1u/h,约24u/day(无IR 状态)餐前大剂量：68u/餐前 进餐合理及INS敏感性好）,60,替代治疗的方法,替代治疗的方案选择：一，两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服 10Am左右 小量加餐 2）午饭后血

18、糖很难控制午餐前加餐量 较难控制量血糖波动午餐后血糖升高 NPH不能覆盖-午餐时口服药：-糖苷酶抑制剂 或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意,61,替代治疗的方法,替代治疗方案的选择：一、每日两次预混 早餐前约2/3日总剂量，30R多用：70NPH覆盖白天 晚餐前1/3日剂量左右 30R或50R(注意NPH量)适应症：1型DM尚存部分内生胰岛素功能 2型DM自我监测及知识性好禁忌症：内生胰岛素功能差的DM,62,替代治疗的方法,二：三次注射 R R R+NPH接近生理状态 缺点：量大时 0Am-3Am低血糖 NPH晚餐

19、前量小时-FBG控制不好,63,替代治疗的方法,三：四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案，符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者(NPH14-16H),64,替代治疗的方法,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗,胰岛素泵治疗,糖尿病控制水平更好 低血糖的发生更少 生活质量得到更大提高,66,胰岛素一日量分配,早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前

20、追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食),67,胰岛素泵治疗的基础率,三 个基础率 四 五基础率0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm 5Pm-8Pm 8Pm-0Am,68,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗注意 NPH:起效时间3小时，达峰时间6-8小时，持续时间14-16小时。睡前应用对FBG最好，NPH 1次/日，不能全部覆盖 NPH,10Pm应用，基础空白区：2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时-12N空白)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，

21、造成餐前R用量 过大,69,胰岛素替代治疗注意点,替代治疗的胰岛素时合并IR的情况 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)胰岛素增敏剂 二甲双胍 INS：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量 b)糖苷酶抑制剂联合INS 药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖 c）强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,70,胰岛素强化治疗的方案,短期胰岛素强化治疗的方案新诊断的 2型DM口服降糖药失效即往口服降糖药控制尚可，但目前合并急性应激情况,71,T2DM短期胰岛素强化治疗恢复口服药指征*空腹及餐后血糖

22、达满意控制水平*全日胰岛素总量已减少到30u以下*空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽*应激已消除*体重基本稳定,72,胰岛素初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,73,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 如最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄缺乏监护患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和

23、有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者7.部分2型DM病人并不需要,74,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同步由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂 量偏大。餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖长期加餐 体重 不加餐 进餐固定，生活局限性大 低血糖发生较多,预混人胰岛素,结合了短效和中效胰岛素的优点同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点作用时间与进餐的配合低血糖,皮下组织,浓度Mol/l,弥散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted fr

24、om Brange J et al.Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,二聚体,单体,胰岛素皮下注射后的解离,胰岛素六聚体 控制吸收速度的关键,速效胰岛素类似物的优越性,起效快餐后血糖控制优于人胰岛素餐前立即注射，疗效稳定不影响患者正常生活迅速恢复到基础胰岛素水平减少低血糖的发生,一天的时刻,血浆血糖(mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al.1998,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐：有效降低餐后高血糖,诺和锐可溶性人胰岛素,长效胰岛素类似物,来得时（甘精胰岛

25、素）,作用机制酸性，注射后在皮下局部形成微沉淀缺点酸性：疼痛沉淀：吸收不稳定刺激细胞生长的作用是人胰岛素的78倍,诺和平（Levimir）,作用机制与白蛋白结合，非沉淀优点长效吸收更稳定，作用可预测峰值低促细胞分裂作用弱于人胰岛素，安全性好,预混胰岛素类似物,诺和锐30,含30%诺和锐，70%精蛋白结合的结晶诺和锐不能与人中效胰岛素混合一天2次注射保持了诺和锐起效快速的特点，同时提供稳定的基础胰岛素水平,对预混制剂的不同观点,部分专家速效和中效的比例固定，不一定适合每一个患者每天2次注射不能覆盖中餐,实际应用情况大多数医生更愿意使用预混制剂大多数患者更接受每天2次的注射方式中国市场70%为预混制剂依从性,胰岛素治疗的不良反应,常见低血糖反应胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加罕见皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素耐药,88,适时合理地应用胰岛素，对糖尿病病人进行强化血糖控制，同时对糖尿病其它危险因素进行控制，以达到减少糖尿病并发症的目的。,89,Thank you for attention!,