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1、生物制剂和类风湿关节炎的规范治疗与病程管理,内容,什么是RA的规范治疗？RA的治疗目标RA的治疗策略规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？更好的全面疾病控制更多生物制剂减停药机会,2,RA=类风湿关节炎,什么是RA的规范治疗？,RA的治疗目标RA的治疗策略,3,RA是一种什么样的疾病？,一种主要影响手足小关节的对称性、炎症性、多关节性的关节炎在病程较晚阶段可能出现对称性的大关节受累常见软骨破坏和骨侵蚀，尤其是在类风湿因子阳性或抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性的患者中滑膜炎未得到有效控制可导致严重残疾、功能丧失以及因血管加速硬化而带来的死亡率升高RA还具有类风湿结节、肺病、脉管炎、浆膜炎和眼病等系统性表现,
2、4,Kelleys Textbook of Rheumatology, 9th ed.,RA的病程特征：可逆的炎症和不可逆的关节破坏,5,早期控制,延误有效治疗,RA的自然病程,症状控制对疾病预后的影响,荟萃分析结果显示：症状持续时间是实现持续停药缓解的独立预测因子症状持续时间每增加一周，就会显著降低达到停药缓解的机会,van Nies JA, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Apr 9. Epub ahead of print,ERAS：早期类风湿关节炎研究（10年随访）BeSt：治疗策略研究（5年随访）EAC：莱登早期关节炎诊治中心队列研究（10年随访）症状持续时间定
3、义：从出现症状到开始治疗之间的间隔时间停药缓解的定义：停用DMARD的持续缓解,疾病持续,停药缓解,症状持续时间与停药持续缓解的相关性,影像学进展和疾病预后的关系,一项对达到临床缓解*的RA患者为期2年的随访结果显示：影像学进展多数发生在2年内复发的患者中,7,Voskuyl AE, et al. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl. 43)S37-40,SHS：van de Heijde改良的Sharp总评分相比基线的改变影像学进展定义：SHS5* 调整的ACR缓解标准：满足除疲劳以外的1981年ACR缓解标准（详见附录1）,SHS,维持缓解状态,复发,因此，R
4、A的治疗目标是：缓解症状体征，抑制影像学进展，最大化身体机能的改善,2012年ACR更新指南：“每个RA患者的目标都应该是低疾病活动度或缓解因为关节破坏很大程度上是不可逆转的，因此预防破坏也是一个重要目标数据显示，早期积极治疗能最大程度保护身体机能以及健康相关生活质量，并且降低工作相关的残疾。”2013年EULAR更新指南：“每个患者的治疗均应以达到缓解或低疾病活动度作为目标。”“由28个关节的疾病活动度评分所定义的缓解（DAS282.6）并不是一个充分严格的缓解定义因此，以良好临床预后为目标的意思里明确包含了身体机能以及结构性改变上的良好预后”,8,Smolen JS, et al. Ann
5、 Rheum Dis. 2013 Oct 25 doi:annrheumdis-2013-204573 epub ahead of printSingh JA, et al. Arthritis Care Res. 2012;64(5)625-39,什么是RA的规范治疗？,RA的治疗目标RA的治疗策略,9,尽早诊断和治疗可改善患者的长期预后,10,治疗延迟12周的RA患者在此后7年中的关节破坏更少,SHS,初次就诊后的时间（年）,van der Linden MP, et al. Arthritis Rheum. 2010;62(12):3537-46,患者数据来自荷兰莱登早期关节炎诊治中心（
6、EAC）自1993至2006年间连续接诊的所有患者治疗延迟定义：从首次出现症状至患者接受专风湿专科医生诊治的时间SHS=van de Heijde改良的Sharp总评分,治疗延迟12周的RA患者实现停药缓解的概率更高,累计停药缓解率,初次就诊后的时间（年）,达标治疗：迄今为止最有效的治疗策略,11,Grigor C, et al. Lancet.2004;364(9430):263-9,* p1.2TICORA研究为一项随机单盲对照试验，共入组111例RA患者随机接受常规治疗或达标治疗：常规治疗：每3个月评估一次，但不以DAS作为治疗策略的指导标准，DMARD方案以单药序贯为主；达标治疗：由同
7、一名医生每月评估一次并计算DAS，如DAS2.4则按照预定规程升级治疗方案，同时对肿胀关节给予关节内激素注射，每次最多注射3个关节，总剂量最多120mg。,接受达标治疗18个月的患者疾病活动度降低幅度显著更大,接受达标治疗18个月的患者产生良好应答及达成缓解的机会更高,*,*,*,生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（1）症状体征改善率优于传统方案,12,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11,PREMIER（52周
8、）更高的症状体征改善率,*,DE019 （52周）更高的症状体征改善率,* p=0.022, * p0.001,*,*,*,*,*,无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗,生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（2）影像学抑制效果优于传统方案,13,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11,PREMIER更显著抑制影像学
9、进展,DE019更显著抑制影像学进展,* p0.001mTSS=改良的Sharp总评分,*,*,*,*,无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗,生物制剂：比传统治疗更有效的治疗药物（3）身体机能改善率优于传统方案,14,Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-11,PREMIER身体功能改善率更高,DE019身体功能改善率
10、更高,* p0.001HAQ-DI=健康评估问卷-残疾指数,*,*,无论是未经MTX治疗的早期患者（PREMIER）还是DMARD治疗效果欠佳的长病程患者（DE019），阿达木单抗+MTX的疗效均超越传统治疗,何时起用生物制剂治疗？,2012年ACR更新指南中推荐的生物制剂治疗时机：立即使用病程：6个月疾病活动度：高预后不良因素：有MTX或DMARD联合方案治疗3个月效果不佳后使用病程：6个月低疾病活动度 + 预后不良因素，或中高疾病活动度DMARD单药序贯联合方案治疗共6个月效果不佳后使用病程：6个月疾病活动度：低预后不良因素：无,15,Singh JA, et al. Arthritis
11、Care Res. 2012;64(5)625-39,对于长病程患者而言早用生物制剂带来的获益更大,16,Jamal S, et al. Clin Rheumatol. 2009;28(4):413-9,“尽管阿达木单抗对所有病程的RA均有效，但趋势显示它在病程较短患者中的临床、功能和影像学疗效更佳。”,病程较短的患者临床获益更大,* p0.05本结果来自DE019研究的亚组分析生物制剂净获益：ADA+MTX组的该项指标数值减去PBO+MTX组的该项指标获益BE=骨侵蚀，JSN=关节间隙狭窄,病程较短的患者身体机能改善更多,病程较短的患者影像学抑制更显著,对于早期患者而言生物制剂积极治疗带来全
12、面疾病控制,17,MTX-naive早期RA患者,n = 1032,n = 515,n = 517,阿达木单抗 + MTX,安慰剂 + MTX,治疗达标稳定低疾病活动度,稳定低疾病活动度 定义：研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.2,Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis.2013;72(1):64-71,OPTIMA研究 第一阶段,026周,对于早期患者而言生物制剂积极治疗带来全面疾病控制,18,OPTIMA研究 第一阶段,026周,初始接受阿达木单抗+MTX积极治疗的患者获得更全面的疾病控制,Kavanaugh A, et al. Ann
13、Rheum Dis.2013;72(1):64-71,HAQ-DI=健康调查问卷-残疾指数,OPTIMA第二阶段研究还比较了早用生物制剂与延迟半年使用生物制剂的区别,19,第一阶段,MTX-naive早期RA患者,n = 1032,n = 515,n = 517,阿达木单抗 + MTX,安慰剂 + MTX,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,安慰剂+MTX组第一阶段治疗未达到稳定LDA的患者,阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）,n = 348,挽救治疗,延迟26周治疗26周,延迟26周治疗52周,延迟治疗与早期治疗的比较,52周,78周,26周,Smolen JS, et
14、 al. Lancet.2013 epub,结果表明及时加用生物制剂也能达到类似的疾病活动度改善,20,第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿达木单抗治疗类似的临床疗效，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后获得的临床改善持续至第78周,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,同时及时接受生物制剂治疗患者的身体机能改善也类似,21,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,
15、第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可获得与初始使用阿达木单抗治疗类似的身体机能改善，同时阿达木单抗挽救治疗组患者在添加阿达木单抗后获得的功能改善持续至第78周,ADA+MTX治疗26周后HAQ-DI水平类似,ADA+MTX治疗26周后身体机能正常率类似,身体机能正常：HAQ-DI0.5,而且及时加用生物制剂也可有效抑制此后的影像学进展,22,第26周未获得稳定低疾病活动度的患者及时加用阿达木单抗治疗可阻止这类患者的进一步影像学进展。上图可见：26周至78周期间（加用生物制剂）的影像学进展显著低于基线至第26周期间（传统治疗）的影像学进展。,Smolen JS, et a
16、l. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,但是早用生物制剂可避免不可逆的影像学进展,23,尽管第26周开始加用生物制剂之后，影像学进展得到了显著的抑制，但TSS的绝对值在经过为期1年的生物制剂治疗后也未明显下降，且显著高于初始26周生物制剂治疗后的水平。提示已经造成的关节破坏无法逆转。,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,尽管早期DMARD三联方案与生物制剂具有类似的临床疗效,24,Moreland LW, et al. Arthritis R
17、heum.2012;64(9):2824-35,6个月,6个月,在ACR反应率上DMARD三联方案与ETN+MTX类似,ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MTX上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案,在DAS28评分上DMARD三联方案与ETN+MTX类似,在0102周的影像学进展上DMARD三联方案进展更显著,但它无法像生物制剂一样有效地抑制影像学进展！,25,Moreland LW, et al. Arthritis Rheum.2012;64(9):2824-35,SHS
18、,SHS,P = 0.047,ETN=依那西普IE = 直接采用MTX+ETN；IT = 直接采用MTX+HCQ+SSZ三联方案；SE = 从MTX上阶梯至MTX+ETN；ST =从MTX上阶梯至MTX+HCQ+SSZ三联方案,小结,RA的治疗目标是全面的疾病控制，即通过缓解症状体征，抑制影像学进展，从而最大化身体机能的改善RA的治疗的核心策略是达标治疗达标治疗策略能帮助患者更好地实现疾病改善和缓解生物制剂在治疗达标率上显著优于传统方案尽早使用生物制剂能够帮助更多患者达到治疗目标延迟生物制剂治疗可能导致不可逆的影像学进展,26,规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？,更好的全面疾病控制更多生物制
19、剂减停药机会,27,更早接受生物制剂治疗带来更好的长期预后,28,Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2013;40(9):1487-97Keystone EC, et al. J Rheumatol. 2014;41(1):5-14,PREMIER（10年）更多患者实现全面疾病控制,DE019 （10年）更多患者实现全面疾病控制,无论是早期还是长病程患者，初始即接受阿达木单抗+MTX治疗的获益在10年后依然存在显著性,规范治疗如何帮助患者更好地管理病程？,更好的全面疾病控制更多生物制剂减停药机会,29,HONOR：长病程患者中的生物制剂停药,30,Tanaka
20、Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epub,患者基线（研究入组标准为中高疾病活动度MTX-IR患者）,MTX-IR长病程RA患者,ADA+DMARD（n=197）,持续缓解*,ADA+MTX（n=23）,PBO+MTX（n=52）,*持续缓解定义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周,1年观察期,达标率：38%75/197,病程较短、身体机能较好以及疾病活动度较低的患者更容易达到停药标准*,达标率：38%75/197,达到持续缓解的患者,如停用生物制剂1年,约半数患者维持临床缓解,31,Tanaka Y, et
21、al. Ann Rheum Dis.2013 epub,MTX-IR长病程RA患者,ADA+DMARD（n=197）,持续缓解,ADA+MTX（n=23）,PBO+MTX（n=52）,1年观察期,75/197,ADA停药1年与ADA持续治疗之间的疾病活动度比较,*持续缓解定义：DAS28缓解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周,OPTIMA第2阶段：早期患者中的修美乐停药研究,32,MTX-naive早期RA患者,n = 1032,n = 515,n = 517,阿达木单抗 + MTX,安慰剂 + MTX,Smolen JS, et al. Lanc
22、et.2013 epub,阿达木单抗 + MTX（ADA挽救治疗组）,第一阶段治疗达到稳定LDA的患者,阿达木单抗 + MTX（ADA延续治疗组）,n = 105,安慰剂+ MTX（MTX延续治疗组）,n = 112,安慰剂+ MTX（ADA达标停药组）,n = 102,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,达到LDA患者,停用生物制剂后多数患者维持临床缓解,33,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,尽管在78周时ADA延续治疗组患者的临床疗效显著更高，但ADA停药组患者中的大部分在78周时依然维持了良好的临床应答；最初接受MTX单药治疗并达成稳定
23、LDA的患者在延续MTX单药治疗后临床应答也基本维持。,ACR70反应率,DAS28缓解率,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,早期积极治疗患者似乎具有更大的停药缓解优势,34,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epubTanaka Y, et al. Ann Rheum Dis.2013 epub,HONOR（长病程）48%的停药患者维持临床缓解,OPTIMA（早期）66%的停药患者维持临床缓解,在达到停药标准#的长病程患者和早期患者中停用1年阿达木单抗治疗后的临床缓解维持情况,* p0.01#HONOR研究的停药标准为DAS28缓
24、解至少6个月，不使用激素、NSAID或Cox-2抑制剂，且MTX剂量稳定至少12周；而OPTIMA研究的停药标准为研究第22周和26周的评估中DAS28(CRP)均低于3.2,更重要的是达到LDA患者, 停用生物制剂后大多数患者未出现影像学进展,35,无影像学进展的患者百分比,TSS相比基线的改变值,P = 0.0185,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,* MTX单药组指在MTX单药能够达到LDA的患者,继续用MTX治疗,当然，值得强调的是持续生物制剂治疗依然是确保最大获益的方案,36,在78周时
25、ADA延续治疗组中保持临床缓解和无影像学进展的患者比例更高,Smolen JS, et al. Lancet.2013 epub,第一阶段,026周,2678周,OPTIMA研究 第二阶段,持续ADA+MTX治疗患者无影像学进展的患者百分比,持续ADA+MTX治疗患者维持临床缓解状态,86%,89%,* MTX单药组指在MTX单药能够达到LDA的患者,继续用MTX治疗,小结,经过一段时间ADA+MTX治疗并达到稳定缓解或低疾病活动度状态后，停用ADA是一种可行的疾病管理策略对于追求最大化疾病改善的患者而言，维持ADA+MTX治疗仍是当前的最佳方案,37,总结,RA的治疗目标是全面的疾病控制，即
26、通过缓解症状体征，抑制影像学进展，从而最大化身体机能的改善RA的治疗的核心策略是达标治疗，而生物制剂能够使患者更快达标，由此避免留下不可逆的疾病状态停用生物制剂是一种可行的疾病管理策略，但前提是患者必须达到LDA并维持一段时间。维持生物制剂治疗则能确保患者获益的最大化,38,谢谢！,39,Page 6 参考文献出处,40,症状持续时间的定义,停药缓解的定义（蓝色）,症状持续时间每增加一周就会显著降低达到停药缓解的几率,Page 4 Reference,41,附录1 ACR（ARA）1981年缓解标准,至少连续2个月满足以下至少5条标准：晨僵时间不超过15分钟无疲劳无关节疼痛主诉无关节压痛或运动疼痛无关节或腱鞘软组织肿胀ESR（魏氏法）女性小于30 mm/h或男性小于20 mm/h,Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24(10)1308-15,ESR=血细胞沉降速率,42,
