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1、有关生物仿制药相关讨论,主要内容,生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时，品质保证,仿制药、生物制剂和生物仿制药,定义/特点,EMEA definition;FDA:Follow-on-biologic,生物制剂不同于传统药物：难以准确复制,传统药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性,J Endocrinol Invest.2008,31:479-488.,生
2、物制剂结构复杂，复制难度大,氨基酸的线性序列,氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。(如螺旋或折叠),二级结构的球形折叠3维形状,多个三级结构联合构成,生物制剂拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败,生物制剂为何难以准确复制,分子量大复杂的3-维结构在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异?,Crommelin DJA,et al.Int J Pharm 2003;266:3-16.,生物仿制药生物原研制剂,生物制剂的生产过程极其复杂,生物制药产品是在受
3、控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程,1.插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞（需要精确的DNA序列和宿主细胞类型）2.建立细胞库(通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库)3.生产蛋白质（复杂的转录和修饰）4.纯化5.分析6.药物成型,任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响,许多步骤许多测试（超过2000项测试）,J Endocrinol Invest.2008,31:479-488.,生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能,任何小的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：,效能（例如生
4、物活性）选择性药代动力学免疫原性,效能,表达,选择性,药代动力学,杂质:任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质,主要内容,生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便,来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训,重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由-重组人肾红细胞生成素（Eprex）诱导抗体（免疫源性）导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起,正常骨髓,PRCA骨髓,PRCA：单纯红细胞再生障碍,Kidney B
5、lood Press Res,2007,30:267272.,Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.,免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题,免疫原性：,人体在使用生物技术,制剂后产生的抗体反应,所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能,免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题,生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测,Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.,免疫原性的潜在危害,增强或降低生物活性,2,3,免疫原性,药代动力学改变,中和抗体,丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效,严重不良反应,全身
6、免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）,Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.,Clin J Am Soc Nephrol,2008,3:174178.,PRCA：单纯红细胞再生障碍,欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:,免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点,重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚重组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册,世界卫生组织 WHO:针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫原性评估 其他国家
7、对生物仿制药的规章制度 胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估,来得时与诺和平、长秀霖的安全性比较,主要内容,生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便,欧盟为生物仿制药单独建立监管法规,欧洲委员会已达成一致意见：与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到“相似”，而不能与原研生物制剂“完全相同”，因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理,Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.,生物仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规,WHO
8、生物仿制药指南(2010.4.发布),化学仿制药的申请步骤并不适用于研发、评估和审批生物仿制药需通过可比性研究显示在质量、非临床、临床疗效和临床安全性方面的相似性重点在于品质差别 生物制剂的临床表现在很大程度上也会受到生产过程的影响,EMEA指南对生物仿制药的特殊要求,与原研生物制剂相比：制剂质量安全性有效性不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据,无临床显著意义,可比性,Journal of Biopharmaceutical Statistics,2010,20:39.,European Journal of Ph
9、armaceutics and Biopharmaceutics.2009,72:479486,欧盟以外的监管法规,监管法规框架,指南草案,无替代品,EMEA网站：,FDA网站：,EMEA网站：http:/www.emea.europa.eu/,FDA网站：http:/.www.fda.qov/,甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数据被撤回申请,案例,1.Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA,Ministerio de la Proteccion Social,Republica de Col
10、ombia.http:/www.INVIMA.gov.co Bogota Colombia A.A.20896,免疫原性数据,无法提供！,上市申请被退回,一种甘精胰岛素生物仿制药,2009年在哥伦比亚的上市申请：,WHO 指南&胰岛素:关键点,质量 如既然生物仿制药与原研生物制剂的清除率间存在差异，则应计算清除半衰期,WHO 指南&胰岛素:关键点,临床安全性应在发放许可前，获得在充分多的患者中的安全性资料，以了解生物仿制药的安全性特性对于在确证的PK/PD研究中具有相似疗效，而相应目标人群的安全性资料却不能演绎的病例，仍需要获得目标人群的安全性资料例如，对于两种可溶性胰岛素,正常血糖钳夹研究认
11、为是检测疗效差异最敏感的方法。然而，皮下注射生物仿制药的免疫原性和局部耐受性并不能在这一研究中评估，因此应在目标人群中进行单独的评估安全性资料应优先比较在SBP批准上市前,需要提供在足够多的病人中的安全性数据上市后监测生产者应在申请销售许可时提交安全性说明和药物监测计划,主要内容,生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便,来得时:全球唯一被大量医学研究证实的高效、安全性良好的甘精胰岛素,全球已完成332项来得时相关研究，有98项研究仍在进行中1,所有来得时的相关研究只能证明来得时的疗效和安全性，不能证明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和安全性,1.http:/sanofi-,来得时:全球多个国家上市，惠及大量人群,在全球104个国家和地区上市,全球销量第一的胰岛素品牌，上市至今惠及2400万患者-年,全世界用10年的时间才了解生物制剂生产过程中的小差异会对病人产生巨大的影响,谢谢！,
