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1、胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断与治疗,胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断与治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤诊断与治疗 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasm，NEN）不是一种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全身，被视为弥散的神经内分泌系统（APUD系统）。根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NEN）又分为高分化的神经内分泌瘤（Neuroendocrine Tumor，NET），和低分化的神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）。需要强调的是，NET 和 NEC 不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同
2、的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。混合性腺神经内分泌癌（Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANEC）则是指含有腺上皮细胞和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30%。神经内分泌肿瘤概述,神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasm，NEN）不是一种单一的疾病，而是一组起源于神经内分泌细胞的恶性实体肿瘤。这类细胞可分泌多种神经递质和内分泌激素，遍布全身，被视为弥散的神经内分泌系统（APUD系统）。根据分化程度不同，神经内分泌肿瘤（NEN）又分为高分化的神经内分泌瘤（
3、Neuroendocrine Tumor，NET），和低分化的神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinoma，NEC）。需要强调的是，NET 和 NEC 不是一种疾病的两个阶段，而是两种不同的恶性肿瘤，他们都可发生远处转移，区别只是恶性程度的不同。事实上他们从胚胎干细胞开始就已经分化了。混合性腺神经内分泌癌（Mixed Adenoendocrine Carcinoma, MANEC）则是指含有腺上皮细胞和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分各自至少占 30%。,神经内分泌肿瘤概述,神经内分泌肿瘤概述,NET更为人熟知的名称是 “类癌（Carcinoid）”。1907年Ob
4、erndorfer提出类癌的概念，认为这是一种罕见的、生长缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性肿瘤的特质。事实上，所有的NET都具有恶性潜能，通常可转移到肝脏。2000年WHO建议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛使用，目前仍允许作为第二诊断。WHO建议的神经内分泌肿瘤的病理诊断方式为：部位 + 第一诊断 + 第二诊断。例如：胃 神经内分泌瘤1级（类癌）胰腺 神经内分泌瘤2级（胰岛素瘤）小肠 神经内分泌癌,WHO 2010：神经内分泌肿瘤分级根据Ki67指数（%）和核分裂像（10 HPF）,核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数； Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，
5、用于判断肿瘤细胞生长 速度，高Ki-67指数提示预后不良。,5,根据胚胎起源，神经内分泌肿瘤 被分为前肠、中肠和后肠肿瘤1-3前肠肿瘤源于呼吸道、胸腺、胃、十二指肠和胰腺；中肠肿瘤源于小肠、阑尾和升结肠；后肠肿瘤源于横、降结肠和直肠。,神经内分泌肿瘤总览,参考文献s: 1. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751. 2. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-
6、72. 3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008.,授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,每100万人群的NET发生率,来源：SEER数据库,每100万人群所有恶性肿瘤的发生率,所有恶性肿瘤的发病率,所有NET的发病率,相比其它肿瘤，NET发病率增加更加迅速,SEER = 监督、流行病和末期结果.此授权
7、来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,美国SEER数据显示，NET的发病率在过去30年内增加了5倍。,每100万人群的发病率,NET发病率正急剧升高,8,欧美人群NET发病率,欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人,1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3
8、. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.,消化道是NET最常见的原发部位(美国 SEER 数据),Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072 .,消化系统,肺,其它/未知,分布情况百分比 (%),肺,其他,胰腺是GEP-NET最常见的原发部位(中东和亚太地区),胃 6%,肝脏 4%,胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直肠 1%,Hwang T, Lang B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at:
9、8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.,2x more prevalent than pancreatic cancer,参考文献s: 1. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2004. http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2004. 2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Cancer. 2003;97(4):934-959.,GEP-NET发病
10、率是胰腺癌的2倍,SEER数据库中的发病人数,结肠直肠1,GEP-NET2,胃1,胰腺1,食道1,肝胆1,GEP-NET在胃肠道肿瘤发病率中排名第二,发病率（incidence） 为 5.25/10万患病率（prevalence）为 35/10万,未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的GEP-NET患者,Arnold R, Rinke A, Mller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium.
11、Poster presentation.,时间（月）,至肿瘤进展的中位时间（TTP）6个月 95% CI： 3.7-9.4 ,未进展的患者比例,GEP-NET是一个进展性的疾病,1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. Soga J. Cancer. 2005;103(8):1587-1595. 3. Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol. 2007;2:28. http:/www.diagnosticpa
12、thology.org/content/2/1/28.,局部,转移,远处转移,局部播散,来源：SEER数据库,GEP-NET是一个进展性的疾病,即使体积很小的GEP-NET(直径5mm)都有发生转移的可能1-3,授权来自 Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,中位生存33月,时间（月数）,高分化和中分化的NET,局限性局部晚期转移性,中位生存（月）,转移性GEP-NET患者的中位生存仅33月,参考文献s: 1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin O
13、ncol. 2008;26(18):3063-3072. 2. American Cancer Society. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2009.,NET: 低分化1,NET: 高/中等分化1,乳腺癌2,肺癌2,结肠直肠癌2,前列腺癌2,转移性肿瘤(IV期),5年生存率 (%),转移性GEP-NET生存率与其它晚期癌症相似,GEP-NET的症状主要包括以下三类：与激素相关的特异性症状（激素特异性综合征）胰腺NET的患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异
14、性强，易引起临床重视，诊断多不困难,GEP-NET的临床表现,活性物质释放所致非特异性症状（类癌综合征）多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中的5-羟色胺升高有关因5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移。表现为潮红、腹泻、腹痛等症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。,GEP-NET的临床表现,18,总结：GEP-NET的临床表现,胃肠胰神经内分泌瘤,胃肠神经内分泌瘤 无类癌综合征（70%）伴类癌综合征（30%）,胰腺神经内分
15、泌瘤无功能性（45%-60%）功能性 （40%-55%）胃泌素瘤血管活性肠肽瘤胰岛素瘤胰高糖素瘤,类癌综合征（Carcinoid Syndrome）, 皮肤潮红(90%)其首发表现多为脸部和颈部红斑，可能扩散至躯干和四肢，伴有热感，可能持续数分钟或数小时 慢性分泌性腹泻(80%)2至30次水样便/天，可能伴有腹痛/绞痛 腹部绞痛(40%) 肠道痉挛引起的腹部症状右心衰竭综合症(10%-30%)三尖瓣关闭不全和肺动脉瓣狭窄 喘鸣(15%)支气管收缩引起的哮喘样症状,参考文献: 1. Grande C, Haller DG. Semin Oncol Nursing. 2009;25(1):48-6
16、0.,面部皮肤潮红,背部皮肤潮红,类癌综合征：鉴别诊断,腹泻 IBS 肠易激综合征 IBD 炎性肠病 (Crohn 病, 溃疡性结肠炎)皮肤潮红 Menopausal Syndrome 更年期综合征,病史和体格检查特征性症状 类癌综合征可发生于8%-35%转移性 GEP-NET患者1,2生化标记物3嗜铬粒蛋白A (CgA)尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA)（伴有类癌综合症者）其它生物标记物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像 （Octreoscan)CT、MRI、正电子发射断层扫描 (PET)内镜、超声内镜及活检病理学检查4CgA/Syn/CD56、Ki-67、核分裂象,参
17、考文献s: 1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.,GEP-NET的系统方法诊断,参考文献s: 1. Mod
18、lin IM, Moss SF, Chung DC, Jensen RT, Snyderwine E. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18):1282-1289.,至社区医疗保健部门模糊不清的腹部症状 可能诊断为肠易激 综合症 当症状不能痊愈时， 可能转至专科医生 进行评估,转至多个专科的医师症状变重或患者出现新的症状 诊断依然不明,转至胃肠病学家或其它专家进行影像学诊断转诊后患者行影像学检查，或因其他原因行影像学扫描 肝转移或主要病灶被发现 可能为偶然发现,外科医生、病理学活检或手术切除活检明确NET诊断 患者转至肿瘤外科专家、肿瘤内科专家或内分泌学专家 根据肿瘤
19、分期、组织学诊断和症状进行相应治疗,从起病到明确诊断的时间估计为: 5至7年1,非特异性症状经常导致诊断推迟,血清CgA升高和/或肿瘤组织CgA免疫组化(IHC)染色可用于NET诊断灵敏度 85%，特异性 96%1其它情况可能引起CgA升高并导致假阳性结果1慢性胃炎、肾功能不全、质子泵抑制剂治疗CgA用于监测治疗疗效在对疾病进展的早期判断方面，较影像学诊断技术更加灵敏2,参考文献s: 1. Campana D, Nori F, Piscitelli L, et al. J Clin Oncol. 2007;25(15):1967-1973. 2. Eriksson B, berg K, Str
20、idsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38.,嗜铬粒蛋白A (CgA): 一个有价值的诊断和预后判断工具,CgA水平可以提示肿瘤负荷1自基线值升高表明疾病进展自基线降低可能表明治疗有效2生存的独立预测因素3，4,基于CgA水平的5年生存率3,4,参考文献s: 1. Eriksson B, berg K, Stridsberg M. Digestion. 2000;62(suppl 1):33-38. 2. Jensen EH, Kvols L, McLoughlin JM, et al. Ann Surg Oncol. 2007;14(2):780
21、-785. 3. Ardill JES, Erikkson B. Endocr Rel Cancer. 2003;10(4):459-462. 4. Tiensuu Janson EM, berg KE. Baillieres Clin Gasteroenterol. 1996;10(4):589-601.,百分比,低CgA水平 5000 g/L,高CgA水平5000 g/L,CgA水平有预后判断价值,参考文献s: 1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsm
22、ith SJ, Siegel BA, et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.,用于NET的诊断与监测的影像学诊断技术,生长抑素受体显像 (奥曲肽扫描) Somatostatin receptor scintigraphy (SRS), also known as OctreoScan,大部分胃肠胰神经内分泌肿瘤表达高密度生长抑素受体。将生长抑素类似物（奥曲肽）标记上放射性核素（111In、99Tc m）, 静脉注
23、射4-6小时后进行扫描，得到全身显像。它能对神经内分泌肿瘤部位进行显像，尤对发现转移病灶有价值。对P-NET原发病灶检出率50%-70%，对转移病灶的检出阳性率90%。,局限期治疗手术治疗其他治疗广泛期治疗多学科综合治疗手术化疗生物治疗靶向治疗其他治疗(PRRT、肝介入治疗)对症治疗,GEP-NET治疗共识,手术是局限性GEP-NET的主要治疗手段，也是唯一可达治愈的途径。可根治性切除患者的5年生存率达到80-100%；肿瘤切除应保证切缘阴性。对局部进展期肿瘤，如直接侵犯周围脏器时，应予同时切除。,NCCN指南：外科治疗原则（局限性GEP-NET）,局限性胃NET,I、II型肿瘤多表现为惰性，
24、 2cm可内镜下切除；肿瘤 2cm、复发或大于6个息肉，应手术切除；伴萎缩性胃炎者，加行胃窦切除以减少胃泌素分泌；III型肿瘤：行胃大部切除加周围淋巴结清扫。,局限性胃NET,手术治疗是pNET的最佳治疗方法；在切除前，必须治疗由于激素分泌过多而导致的症状(术前准备)胃泌素瘤(常位于十二指肠或胰头)：组胺H2受体阻断剂或质子泵抑制剂；胰岛素瘤：饮食控制或二氮嗪类药物稳定血糖；胰高血糖素瘤：静脉输液稳定血糖、奥曲肽、锌；VIP瘤：静脉输液和奥曲肽，纠正电解质紊乱。,局限性胰腺NET,功能性P-NET， 2cm者，尽可能手术切除；局部切除或摘除应作为首选。更广泛的切除手术，如胰腺节段性切除和胰十二
25、指肠切除不作为常规推荐，可根据肿瘤的大小和累及情况加以选择；除胰岛素瘤外，P-NET应选用开腹手术，以便对整个腹腔进行探查和清扫淋巴结；非-MEN 1型胰岛素瘤，可采用腹腔镜手术，治愈率可达70-100%。,局限性胰腺NET,十二指肠/空、回肠/结肠NET,阑尾/直肠NET,肿瘤通常较小且多发，腹腔镜手术常中转为开腹；肿瘤 1.5cm 往往就伴远处转移；即使已有转移，亦应按照肿瘤外科手术原则切除；争取保留回盲瓣及足够的肠管，尤其对于伴有类癌综合征的患者；多数患者可能伴有胆汁淤积，可预防性切除胆囊。,空、回肠NET,较少见，发现时多有转移；往往伴有其他消化道恶性肿瘤；多表现为无症状的较大体积病灶
26、，伴出血或梗阻；生物学行为比阑尾NET更具侵袭性；常规行右半结肠切除术，清扫足够的系膜淋巴结。,盲肠NET,多数肿瘤位于阑尾尖端，单纯阑尾切除手术已足够；以下情况推荐标准的右半结肠切除术：阑尾基底有肿瘤浸润2cm或大小无法确认非根治性切除有脉管侵犯阑尾系膜受侵中、高分级肿瘤混合组织类型(如腺类癌),阑尾NET,肿瘤体积较小（12cm ）且局限于粘膜或粘膜下层（T1）时可行内窥镜下切除手术；广基或中等大小（12cm），局限于粘膜或粘膜下层（T1）的远端直肠肿瘤可行经肛切除手术；直肠肿瘤侵及固有肌层（T2），如体积较小且EUS排除局部淋巴结转移，也可考虑经肛切除手术；肿瘤2cm、肿瘤侵犯固有肌层或
27、区域淋巴结阳性者，手术原则同直肠癌。根据肿瘤与肛缘的距离，选择低位前切除手术或腹会阴联合切除手术。,远端结肠和直肠NET,症状控制同广泛期疾病常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂辅助治疗目前没有证据表明，局限期GEP-NET能从辅助治疗中获益应定期随访,局限性GEP-NET的其他治疗,NCCN指南：外科治疗原则（转移性GEP-NET）,对于复发灶或已经缩小的复发灶(之前不可切除)，包括局部区域性复发或孤立的远处转移，可以选择部分一般状态好的患者，行手术治疗，但要尽可能达到完全切除；对于某些无法完整切除或有远处转移的患者，可行肿瘤次全切除(通常大于90)以控制症状。但需要有经验的医生判断范围和可行
28、性；P-NET术后肝转移，局部治疗(切除、消融、栓塞)会增加肝脓肿和脓毒血症的风险。,NCCN指南：外科治疗原则（转移性GEP-NET）,肝转移灶手术切除的适应症：分化良好、可切除手术死亡率5%，不伴有右心功能不全表现无腹腔外转移无弥漫性腹膜转移,GEP-NET的化疗,GEP-NET对化疗不敏感当没有其他治疗选择时，考虑化疗链脲霉素 + 5-氟尿嘧啶 (有效率30%)链脲霉素 + 阿霉素 (有效率30%)替莫唑胺 + 卡培他滨 (有效率35%-40%),GEP-NET的靶向药物治疗,抗血管生成： 舒尼替尼( Sunitinib )，小分子多激酶抑制剂。 37.5mg, qd, 一直服用到病情进
29、展。mTOR抑制剂： 依维莫司( Everolimus )，雷帕霉素 10mg, qd, 一直服用到病情进展。,基于上述两个靶向药物的期临床试验结果，美国NCCN指南（Neuroendocrine Tumors, V1,2011）对晚期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进行了更新。靶向药物Everolimus和Sunitinib成为晚期PNET的一线治疗选择,奥曲肽治疗类癌综合征,短效奥曲肽 善宁 0.1mg，ih，q8h，7-14天长效奥曲肽 善龙 20-30mg ，im ，q4w 可有效控制类癌综合征的症状 腹泻、皮肤潮红等,奥曲肽治疗功能性PNET,血管活性肠肽瘤综合征 胰高血糖素瘤综合征 胃泌素
30、瘤（卓-艾综合征）,生长抑素信号通路抑制细胞的分泌功能和增殖活性180% 以上的NET表达生长抑素受体2,3,参考文献s: 1. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17(12):1733-1742. 2. Mougey AM, Adler DG. Hosp Phys. November 2007:12-20,51.3. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH, et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8):716-731.,生长抑素受体,与NET相关的生长抑素信号通路,PROMID: 随机、双盲、
31、安慰剂对照、 III期临床研究,Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,长效奥曲肽 30 mg可显著延长至肿瘤进展时间（TTP）,基于保守意向治疗（ITT）分析,肿瘤进展风险降低66% HR=0.34; 95% CI: 0.200.59; P=0.000072,Rinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63,在有功能和无功能肿瘤的患者中，长效奥曲肽 30 mg 均明显延长 TTP,基于符合方案人群分析,Arnold R. Abst # 4508 p
32、resented at ASCO 2009, Orlando FLRinke et al J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63,结 论,既往未接受过治疗的晚期高分化中肠NET的患者中，长效奥曲肽 30 mg显著延长了至肿瘤进展时间（TTP）约两倍。无论患者是否有类癌综合征症状，TTP均明显延长。PROMID研究的结果改变了临床实践，并且已广泛整合入临床指南中,56,56,Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,基于PROMID研究的重
33、要结果，美国NCCN指南（Neuroendocrine Tumors V2, 2009）对晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗进行了更新。除类癌综合征外，对无功能性的晚期GEP-NET也推荐使用奥曲肽治疗。,在“优秀治疗中心”治疗的转移性类癌患者的中位生存时间较SEER数据库中GEP-NET 患者的中位生存时间提高3倍以上。,多学科综合治疗中心与GEP-NET患者生存情况的改善有关,患者的中位生存时间1-3,中位生存时间（月）,1973年-2004年SEER数据库（所有NET患者）,中肠转移类癌仅在 Uppsala中心,中肠转移类癌，仅在Moffitt肿瘤中心,参考文献s: 1. Yao JC, H
34、assan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18)3063-3072. 2. Welin S, Maleka A, berg K, Eriksson B, Janson ET. Eur J Clin Invest. 2009;39(suppl 1):17-45. Abstract 207. 3. Strosberg J, Gardner N, Kvols L. Neuroendocrinology. 2009;89(4):471-476.,GEP-NET从诊断到多学科综合治疗 需要多学科的共同参与和协作交流,病理学家内镜专家肿瘤外科肿瘤内科,消化内科内分泌科核医学科放射介入科,
