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1、PARAMOUNTPOINTBREAKPRONOUNCEAVERPERL,贝伐珠单抗及培美曲塞在NSCLC治疗相关临床研究,NP-AVS-2015.04-017 Valid Until 2017.04,声 明,本幻灯片仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流. 详细处方信息，请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书. 罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用. 如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系: 医学信息官(MIO): C; 021-28922999选择7,Luis Paz-Ares, etc.,PARAMOUNT一项一线培美曲塞联合顺铂治疗非鳞晚期NSCLC患者后
2、培美曲塞对比安慰剂维持治的III期临床试验最终OS结果,57%患者一线治疗后nonPD进入随机分组随机开始维持治疗，两组的平均治疗周期都是4周期培美曲塞的维持治疗中，37%的患者完成了6周期维持治疗从维持治疗开始的mPFS (pem)3.9m vs(pl)2.6m(独立评估) HR=0.64 95%CI ( 0.51-0.81)P值=0.0002,分层因素: PS(0 vs 1) IIIB vs IV CR/PR vs SD,PARAMOUNT: 研究设计,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,主要终点: PFS次要终点: ORR
3、AE OS,PARAMOUNT: 基线状况,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 治疗终止概况,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 随机时起的PFS(观察者),1. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 18 Pt II): 788s (Abs. CRA7510) 2. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl
4、. 18 Pt II): (Abs. LBA7507),PARAMOUNT: 随机开始的OS,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 18 Pt II): (Abs. LBA7507),PARAMOUNT: 从一线诱导化疗开始的OS,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: OS亚组分析,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 一线治疗后CR/PR vs SD亚组OS,Lui
5、s ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 安全性,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#,PARAMOUNT: 结 论,该研究结果显示非鳞晚期NSCLC患者一线接受培美曲塞治疗后继续使用培美曲塞维持治疗对比安慰剂能显著改善患者的生存期该生存获益在亚组分析中亦有相同的结果(一线治疗后CR/PR组和SD组)PARAMOUNT是第一个原药维持治疗的研究，支持其作为一种治疗模式在晚期NSCLC患者的治疗进程中,Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abs
6、tract session,7507#,Q&A,Q1: 怎么看待与比较POINTBREAK研究与PARAMOUNT研究? PARAMOUNT研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果有何关联?两个研究结果不能一起比较研究目的不同， 本研究旨在评价一线贝伐为基础的两种化疗方案诱导治疗后，单药或双药维持治疗的疗效，其临床疗效来自于诱导和维持两人个阶段. 而PARAMOUNT是一个维持治疗阶段的研究，只是评估维持阶段的疗效 . 研究组别不同，PARAMOUNT没有评价培美联合贝伐的疗效. 入组人群不同，POINTBREAK入组了一线的患者， PARAMOUNT是一个维持治疗阶段的研究，入组的是
7、维持治疗阶段的患者. PARAMOUNT: 随机时起的PFS. 在PARAMOUNT研究中，仅57%接受培美曲塞/顺铂诱导治疗的患者在4个周期后实际达到疾病控制并可接受维持治疗. 我们要明白PARAMOUNT 研究的中位OS结果是在接受维持治疗的非疾病进展人群中获得的. 该结果并不能反映诱导治疗4个周期前疾病进展无法接受维持治疗患者的OS情况.,Q&A,Q1: 怎么看待与比较POINTBREAK研究与PARAMOUNT研究?PARAMOUNT研究的OS结果另人印象深刻，这与安维汀的OS结果有何关联?当讨论安维汀与培美曲塞联合治疗时: 近期来自III期AVAPERL研究的数据表明，对安维汀/培美
8、曲塞/顺铂诱导治疗后接受安维汀+培美曲塞维持治疗的患者，其PFS达到前所未有的改善，为10.2个月. 这在与PARAMOUNT进行比较时有利，在后者中相似患者人群的中位PFS为6.9个月. 含安维汀方案可提供最长的总生存，对于接受延续安维汀维持治疗的患者OS可超过18个月.,接上页,Q&A,Q2 : ASCO大会上公布的PARAMOUNT研究结果表明什么?2012年ASCO大会上公布的结果表明，培美曲塞+ BSC维持治疗与安慰剂+ BSC相比存在显著OS差异，且前者OS结果更好. 在美国和欧洲已批准培美曲塞化疗用于一线和维持治疗.,Q&A,Q4: 怎么看待安维汀与培美曲塞联合治疗?是否有任何证
9、据可以为该两种药物联合治疗的耐受性提供支持? 当然，维持阶段的耐受性对于患者也至关重要. 在AVAPERL研究中，安维汀+培美曲塞维持治疗的耐受性良好，安维汀相关毒性的发生率较低. 安维汀+培美曲塞组中，患者平均接受11个周期的安维汀+培美曲塞联合治疗. 作为维持治疗，安维汀并未显示任何累积毒性. 另外，在PARAMOUNT研究中延长化疗时间作为维持治疗可显著增加3/4级AE的发生率，例如: 贫血(6.4%)、中性粒细胞减少(5.8%)和乏力(4.7%). 这可导致18%的患者治疗终止. 延续安维汀维持治疗是一种循证治疗策略.,Q&A,Q5: 怎么样看待本研究中3个月的OS获益?该研究的主要终
10、点为中位PFS，而与安慰剂相比，培美曲塞组的PFS改善仅为5周. 超过该数值的任何差异均可能是由于后线治疗所致. 限制在4个周期的铂类双药诱导治疗并非为相应患者的标准治疗; 因此，相对于标准治疗安慰剂组患者可能被认为“治疗不足”. 维持治疗研究中设置安慰剂对照要求在开始二线治疗前进行等待，直至满足疾病进展的RECIST 标准; 例如，肿瘤生长但不足20%的患者可能无法开始二线治疗.,Q&A,Q6: PARAMOUNT研究的OS结果与AVAPERL研究报道的OS结果有何关联? PARAMOUNT和AVAPERL都是同药维持的临床研究，AVAPERL研究的主要终点为PFS，OS为次要终点，但是该研
11、究并不具有足够的统计效力进行组间OS比较在维持治疗. 安维汀组从诱导开始的中位OS为15.7个月，而安维汀+培美曲塞组的中位OS为19.8个月，虽然没有统计学差异，但是优于对照组近4个月. PARAMOUNT研究OS为(16.9月 vs 14月)但是有统计学差异，可以考虑为样本量的关系，PARAMOUNT共计入组939例NSCLC患者，且在维持阶段即随机后为2: 1重新分配入组.,POINTBREAK 培美曲赛/卡铂联合贝伐珠单抗后培美曲赛联合贝伐珠单抗维持治疗与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗IIIB或IV期非鳞NSCLC的随机III期研究,治疗直至PD,治疗直至PD,主要终点
12、: OS次要终点: ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL, 药代动力学, 转化性研究分层因素: 疾病分期, 可测量, ECOG PS, 性别,POINTBREAK贝伐珠单抗联合培美曲塞的III期研究,贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 + 培美曲塞q3w (n=442),贝伐珠单抗15 mg/kg q3w(n=298),贝伐珠单抗15 mg/kg+ 培美曲塞 q3w(n=292),贝伐珠单抗15 mg/kg + 卡铂 +紫杉醇 q3w (n=443),R,既往未经治疗IIIB或IV期非鳞癌NSCLC(n=900),1: 1,PI: J Patel,Patel JD,
13、 et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 最终患者分布,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,*部分患者缺少这些特征的数据; 计算相应的%. AJCC TNM 肺癌分期系统第六版. ITT=意向治疗,POINTBREAK: 基线特征* (ITT),Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 药物暴露,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: OS (ITT),Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: PFS (ITT),Patel JD
14、, et al. 2012 IASLC.,探索性非随机亚组分析,Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK: OS (维持治疗人群),POINTBREAK: PFS (维持治疗人群),Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.,POINTBREAK: 后续治疗(ITT),*显示了任意组3%患者接受的全身治疗方案，多西他赛与培美曲赛的使用组间有显著性差异,POINTBREAK: 可能与一个研究药物相关的CTCAEs* (安全性人群),*CTCAE version 3. =组间3/4级毒性有显著性
15、差异. 血栓事件. 最大级别为2级,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,*这些数值从ITT人群计算而得,POINTBREAK: 支持治疗,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,POINTBREAK: 结 论,培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非鳞NSCLC患者， 与E4599研究设计的A+方案相比， OS未见获益E4599研究设计的A+方案(Avastin 15 mg/kg q3w +卡铂 +紫杉醇)仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过
16、18个月贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者没有发现新的安全性问题，不良事件与Avastin以前的临床研究中观察到的是一致的.,Patel JD, et al. 2012 IASLC.,Q&A,Q1: 研究设计的目的是什么?POINTBREAK研究是礼来和罗氏共同发起的一项优效性研究，是在美国开展的多中心随机开放的三期临床研究，共入组了939名未经治疗的非鳞晚期NSCLC. 主要目的是为了证实贝伐/培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗+培美维持治疗这一方案是否优于贝伐/紫杉/卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案(E4599方案).,Q&A,Q2: 研究设计的缺陷是
17、什么?一个研究只要研究目的是明确的，且研究结果可以回答试验设计之初的研究目的，就不 存在大的缺陷. POINTBREAK研究比较的是两种治疗方案(一线+维持: 贝伐/培美/卡铂诱导治疗后用贝伐珠单抗+培美维持治疗 VS. 贝伐/紫杉/卡铂诱导治疗后用贝伐单药维持方案 )，且结果证实了，培美代替紫杉醇+贝伐诱导治疗后，接着用培美+贝伐维持治疗晚期非鳞NSCLC患者， 与E4599研究设计的A+方案相比， OS未见获益，进一步说明E4599研究设计的A+方案仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案.,Q&A,Q3: 为什么贝伐联合培美没有贝伐联合紫衫的OS好(12.6 VS.13.4个月)?可能原因
18、是什么?怎么解释?POINTBREAK是一项优效性研究，研究结果发现OS并没有达到统计学差异，没能证实贝伐/培美/卡铂诱导治疗后用贝伐+培美维持治疗优于E4599方案(OS12.6 VS.13.4个月，HR =1.00, p=0.949.)，但并不能从这个绝对值中推测前方案比后方案差(很有可能差不多，需要统计学检验才能得出结论). 可以解释为，该研究说明贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改变，接受贝伐维持治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过18个月; 贝伐被证实可联合紫杉醇+卡铂或其他任何含双药化疗方案用于治疗NSCLC患者.,Q&A,Q4: 为什么PFS的获益没有转化为OS的获益?PFS
19、和 OS是不同的临床研究终点，OS受后续治疗的影响较大，PFS获益不是总能转化为OS的获益. 虽然整体来看两组后续治疗的比例相似，但顺铂，培美及紫杉类药物的使用比例两组之间有明显区别. 在紫杉组中36.2%的ITT人群后续接受了培美的治疗，而培美治疗组中21% 的 ITT 人群后续接受了紫杉(多西及紫杉)的治疗. 培美组4.2% 后续接受了顺铂的治疗，而紫杉组只有1.7% 但后续治疗并不能完全解释这个问题.,Q&A,Q5: 维持治疗中培美联合贝伐效果好， 是否可以解释培美和贝伐持续使用获益更多?本研究是否可以说明在NSCLC治疗中培美曲塞优于贝伐?不能， POINTBREAK 研究并不是直接比
20、较贝伐和培美的研究，所有的患者都接受了贝伐的治疗. 本研究中两个组别之间没有取得OS的统计学差异 (13.4 vs. 12.6 months OS, HR =1.00, p=0.949)，不能说明孰优孰劣. Q6: POINTBREAK的研究结果会影响贝伐在肺癌中的应用吗?贝伐作为一线标准治疗NSCLC的地位没有改变，接受A+方案治疗的晚期肺腺癌患者的OS可超过18个月POINTBREAK的结果证实“A+方案“(如E4599研究)仍然是一线治疗非鳞NSCLC的标准方案,Q&A,Q7: POINTBREAK的研究结果能说明培美曲塞比贝伐在晚期非鳞肺癌患者中的疗效好吗?POINTBREAK研究并没
21、有比较培美曲塞和贝伐的疗效，两组患者都接受的是A+方案. 与贝伐联合紫杉醇+卡铂后用贝伐维持治疗方案相比，贝伐+培美诱导治疗后，接着用贝伐+培美维持治疗晚期非鳞NSCLC患者， OS未见获益(13.4 vs. 12.6 months OS, HR =1.00, p=0.949). 该研究结果证实贝伐可联合其他任何含铂双药化疗方案用于治疗NSCLC患者，疗效均能获益.,Q&A,Q8: 对于患者而言POINTBREAK结果意味着什么?本研究表明以联合安维汀治疗为基础的紫杉铂类方案及培美铂类诱导治疗后用安维汀联合培美治疗并不能较安维汀单药维持治疗带来OS获益. 安维汀联合标准化疗方案诱导治疗后，单药
22、安维汀维持治疗非鳞NSCLC在全球多个国家获得批准. 从既往研究中均可以看到在NSCLC中有明显的生存获益. (HR=0.79; OS= 12.3 vs. 10.3 months, p= 0.003, E4599).Q9 贝伐已经获准与培美联用了吗?在美国，贝伐与卡铂紫杉类方案一线治疗非鳞NSCLC后单药贝伐维持治疗至疾病进展. 在欧州贝伐被批准一线与任何含铂双药化疗联合六个周期，六周期后贝伐单药维持至疾病进展. ,LBA8003Randomized, open-label, phase III study of pemetrexed plus carboplatin (PemC) follo
23、wed by maintenance pemetrexed versus paclitaxel/carboplatin/bevacizumab (PCB) followed by maintenance bevacizumab in patients with advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC),PRONOUNCE比较培美曲塞/卡铂后培美曲塞维持治疗与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗后贝伐珠单抗维持治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机开放III期研究,PRONOUNCE研究设计,主要终点: 无4级不良事件的PFS定义为先
24、发生的以下事件之一: 4级不良事件, 疾病进展或死亡(PFS)研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果(HR=0.75)次要终点: PFS、OS、RR、DCR、安全性与耐受性,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,入组患者未经化疗PS 0/1IV期非鳞癌治疗后稳定的CNS转移患者排除患者未控制的积液,培美曲塞 (叶酸&维生素B12)+卡铂,紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗,诱导阶段q3w, 4,培美曲塞 (叶酸&维生素B12),贝伐珠单抗,维持阶段Q3w直至进展,R,分多层因素: PS (0/1), 性别(男/女), 疾病分期(M1a/1b),1
25、: 1,PRONOUNCE: 基线特征,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: G4PFS (主要终点),Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: PFS (ITT),Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: OS (ITT),Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: 可能与药物相关的3/4级不良事件,Zinner
26、R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: 可能与药物相关的不良事件,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,患者最在意的不良事件,PRONOUNCE: 后续治疗,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,PRONOUNCE: 结 论,研究未达到主要终点, 培美曲塞/卡铂的无4级PFS不优于紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性, 两组的毒性特征都代表了各自方案的特点, 两组耐受性良好,Zinner R, et
27、al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,Q & A,Q1:G4PFS的定义研究的主要目的是无4级不良事件的PFS定义为先发生的以下事件之一:4级不良事件, 疾病进展或死亡Q2:本研究为什么对照组的PFS, OS没有既往研究中那么高?两个研究的人群基线不同本研究中OS仅为次要研究终点, 样本量也不足Q3:G4PFS能否替代PFS具有临床指导意义？不能， 大部分的专家并不认同这个定义。市场意义大于临床意义。,AVAPERL顺铂/培美曲赛联合贝伐珠单抗一线诱导治疗后比较贝伐珠单抗单药维持与贝伐珠单抗联合培美曲赛维持治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究,F. Barlesi
28、, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,分层因素: 性别吸烟状态随机时的疗效,既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCN=376,A组: 贝伐珠单抗,B组: 贝伐珠单抗 + 培美曲塞,贝伐珠单抗b + 培美曲塞b + 顺铂b,根据RECIST c标准的CR/PR/SD,一线诱导4个周期q3w,R,PD,持续维持治疗q3w 直至PD,随访,主要终点: 无进展生存期 (PFS)次要终点: 总生存期 (OS)客观缓解率 (ORR) (RE
29、CIST 1.0) 疾病控制率 (DCR)缓解持续时间疾病控制持续时间安全性 (NCI CTC 3.0)生活质量 (QLQ-C30 与 QLQ-LC13,N=253,AVAPERL: 研究设计,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,AVAPERL: 维持治疗患者基线特征,AVAPERL: 自随机阶段的PFS,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 20
30、14.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,AVAPERL: 自诱导阶段的PFS,AVAPERL: 自随机阶段的OS,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004
31、-3011. 2013.,AVAPERL: 自诱导阶段的OS,*OS分析时可获得58%的事件数,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3011. 2013.,AVAPERL: 进展后治疗,AVAPERL: 自随机化的PFS和OS的单变量分析,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-30
32、11. 2013.,AVAPERL: 常见不良反应3级,*至少接受一次任何研究药物治疗的患者被纳入安全性人群,Ahn, et al. EMCC 2011,AVAPERL: 结 论,一线未选择非鳞NSCLC患者采用贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂诱导治疗后，未进展患者采用贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗患者对比贝伐珠单抗单药维持治疗患者，PFS显著延长，达到了主要终点OS在贝伐珠单抗+培美曲塞组有延长趋势,F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 10441052, 2014.F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 3004-3
33、011. 2013.,Q&A,Q1: 研究设计中从诱导期开始的FPS和OS vs 从随机后的PFS和OS之间有什么不同，意义是什么?计算时间起点不一样，自诱导期: 指从患者入组、诱导治疗开始前的时候算起. 自随机期: 指从完成诱导后、随机分组的时间算起. 一个时间点在诱导治疗开始前，一个时间点在诱导治疗后. 诱导期指一线贝伐+化疗的这4个周期. 前者可以得到贝伐联合化疗一线+原药维持治疗的整体生存时间，而随机期是本研究中关注的在维持阶段，贝伐+培美vs贝伐的生存差异. Q2: 诱导的OS是否可以理解为17.1月4周期的时间?不合适. 17.1月是一线诱导期未进展，至少进入随机分组的人群的OS.
34、 诱导期OS是包括了所有入组的人群. 计算对象不一样，不能直接相加.,Q&A,Q3: 解释一下是否把4个周期进展的患者不做为OS的分析，最后进入分析的人数为多少. 进入分析的为进入了随机分组后的人群，253例. 一线诱导期DCR 71.9%，即71.9%的患者未进展，而被随机的人群为总体的67.3%. Q4: AVAPERL研究的主要价值?联合的含培美曲塞方案是目前最受临床欢迎的化疗方案之一在非鳞癌未选择人群中贝伐联合培美一线诱导期DCR率超过70%PFS取得了一线+原药维持的最好结果: 10.2月,Q&A,Q5: AVAPERL中OS数据缺少P值统计学差异是否有意义?OS会影响临床实践吗?虽然没有统计学差异，但是对以后的研究实践有意义如果需要改变临床实践，需要更有力的数据证明在维持治疗中+培美疗效更优,
