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1、培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2019.03.28,培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2019.03.2,2,目 录,培美曲塞作用机制培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法,2目 录培美曲塞作用机制,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞),培美曲塞,一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。,培美曲塞的化学结构式,分子量：516.41,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡,4,培美曲塞的作用机制,同时抑制叶酸代谢途
2、径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）,4培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶,力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,培美曲塞的作用机制,赛珍,力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用赛珍赛珍赛珍赛,6,培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性,6培美曲塞：多靶点协同作用增强抗肿瘤活性,7,培美曲塞：超强抑制活性,培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨
3、酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加,7培美曲塞：超强抑制活性培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸,8,培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性,多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。,8培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发,9,目 录,培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结,9目 录培
4、美曲塞概述,非小细胞肺癌 (NSCLC),非小细胞肺癌 (NSCLC),11,National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-2019.,非小细胞肺癌诊断时的分期情况,大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变,11National Cancer Institute. S,12,晚期NSCLC治疗方案,一线治疗：含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2
5、.2019,12晚期NSCLC治疗方案一线治疗：NCCN Clinica,培美曲塞 vs. 多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验,Hanna N等,Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2019, 22 (9):1589,培美曲塞 vs. 多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床,14,研究设计,注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2,14研究设计注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期N,15,培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当,生存患者比例(%),总体生存期（
6、月）,培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析,15培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当生存患者比例(%,16,培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当,p=0.105,缓解率（）,培美曲塞,多西他赛,16培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当p=0.105缓解,17,培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛,培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛,P0.05,17培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛培美曲塞二线治,18,培美曲塞安全性显著优于多西他赛,18培美曲塞安全性显著优于多西他赛,19,小结,培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。培美曲塞二线治疗N
7、SCLC，血液学毒性显著低于多西他赛。,19小结培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。,20,培美曲塞一线治疗NSCLC,1.卡铂紫杉醇2.顺铂紫杉醇3.顺铂长春瑞滨4.顺铂吉西他滨5.顺铂多西他赛,III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。,2019年NCCN的观点,20培美曲塞一线治疗NSCLC1.卡铂紫杉醇III期临床研,21,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin
8、in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCMethods,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s306,21培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Pha,22,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic
9、NSCLCResults,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s306,22培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Pha,23,23,24,1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,241. Phase III study of pemetr,25,培美曲塞一线
10、治疗NSCLC的III期临床研究,1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCConclusions,培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似，但治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨，这是第一项报告，不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治疗策略（世界肺癌大会）。血液学毒性优于吉西他滨
11、,25培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Pha,26,培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究,2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCMethods,Journal of Thoracic Oncology.2019,2(8):s317,26培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究2. Pha,27,2. Phase III study of Pemetrexed
12、 / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCResults,培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究,272. Phase III study of Pemet,28,2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCConclusions,培美曲塞联合卡铂与
13、吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显较轻，尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等方面。,培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究,282. Phase III study of Pemet,29,维持治疗,维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.在无显著毒副作用的情况下, 维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药, 并所用的维持剂量相对较小.,29维持治疗维持治疗指
14、在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,30,JMEN研究设计,Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松,研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,30JM
15、EN研究设计Power: 85% to show H,31,JMEN研究基线条件,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,31JMEN研究基线条件培美曲塞组 安慰剂组 中位年龄 (岁,32,JMEN研究结果：主要终点 - PFS,65%,中位PFS显著提高,50%,进展风险显著下降,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,32JMEN研究结果：主要终点 - PFS24% censo,33,JMEN研究结果：次要终点 - OS,中位OS延
16、长2.83个月，未达到统计学显著性差异,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,33JMEN研究结果：次要终点 - OS培美曲塞: 13.0,34,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,34JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多中位 PFS,35,JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多,* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly imp
17、roved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p 0.001).,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,35JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多CR+PR+SD,36,JMEN研究结果：不良反应,两组不良反应发生率除贫血外没有显著差异,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.Zielinski CC et al; J C
18、lin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8060.,36JMEN研究结果：不良反应两组不良反应发生率除贫血外没有,37,JMEN研究意义,JMEN研究是晚期NSCLC治疗一项里程碑研究JMEN研究证明维持治疗已经在晚期NSCLC一线与二线治疗间架起了一座桥梁JMEN研究将进一步确立培美曲塞在胸部肿瘤中的领导者地位,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 8011.,37JMEN研究意义JMEN研究是晚期NSCLC治疗一项里程,38,肺癌放化疗,38肺癌放化疗,39,CALGB 30407 研究,Govi
19、ndan R et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 7518.,例,CALGB30407研究结论培美曲塞+卡铂+/-西妥昔单抗联合放疗再以培美曲塞巩固治疗可行且耐受性比较良好,所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松,39CALGB 30407 研究Govindan R et,40,PC+XRTD,Gadgeel SM et al; J Clin Oncol 2019, 26: Suppl. Abs. 7569.,PC+XRTD 研究结论培美曲塞顺铂同步放化疗后多西他赛巩固治疗是III期NSCLC可行治疗方案该研究入组仍在进行中,所有病人均接受VB1
20、2、叶酸和地塞米松,40PC+XRTDGadgeel SM et al; J,41,小结,培美曲塞对晚期非小细胞肺癌是一种非常有效的药物：培美曲塞顺铂一线治疗效果与吉西他滨顺铂相似，但治疗非鳞性非小细胞肺癌优于吉西他滨组；培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛一致，但治疗非鳞性非小细胞肺癌优于多西他赛；培美曲塞维持治疗可以显著延长无进展生存期。同步放化疗的应用也显示出相当的潜力培美曲塞与其他化疗药物相比，不良反应轻，安全性好，病人容易耐受。,41小结培美曲塞对晚期非小细胞肺癌是一种非常有效的药物：,42,目 录,培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结,42目 录培美曲塞概述,
21、43,赛珍的剂量和使用方法,用药前须进行血液和生化检查在进行治疗前，中性粒细胞绝对数(ANC)须1500/mm3，血小板计数须100,000/mm3肌酐清除率45mL/min的患者无需调整剂量，肌酐清除率45mL/min的患者不建议 使用培美曲塞培美曲塞二钠仅仅以0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,赛珍,43 赛珍的剂量和使用方法用药前须进行血液和生化检查赛珍赛,44,补充叶酸和维生素B12的益处,血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸浓度增高相关叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度补充叶酸和维生素B12减少毒性疗效相
22、当依从性更好,44补充叶酸和维生素B12的益处血液学毒性和重度腹泻等严重不,45,简易补充叶酸和维生素B12,赛珍,赛珍,45简易补充叶酸和维生素B12赛珍赛珍,46,推荐剂量调整方法,根据以往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性调整剂量,46推荐剂量调整方法血液学不良事件培美曲塞（单药）和顺铂AN,47,赛珍规格和剂量,培美曲塞进口制剂单剂量为500mg，国产制剂为200mg一支，一般中国成年人标准体表面积为1.6m2左右，治疗所需培美曲塞剂量为5001.6800mg，进口制剂用量需1.6支；国产用量需4支，不浪费；剂量调整灵活方便。,47赛珍规格和剂量培美曲塞进口制剂单剂量为500mg，国产,48,赛珍质量,2019年开始研制2019 SFDA批准生产建立了新合成工艺，并申请了专利 (专利申请号：201910113464.3) 发明名称：二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用,赛珍与力必泰制剂纯度对比研究,赛珍 024月制剂稳定性考查研究,48赛珍质量 2019年开始研制赛珍与力必泰制剂纯,49,谢谢,49谢谢,
