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1、高血压患者肾功能评价,贵州医科大学附属医院肾内科,目录,Contents,高血压 18.8%,2亿,2002年调查数据，中国18岁以上成人高血压患病率18.8%按2006年我国人口数量与结构，估算我国约有2亿高血压患者,流行病学,知晓率50%,治疗率40%,控制率10%,流行病学,原发性高血压是最常见的心血管疾病，是脑卒中、冠心病、心力衰竭及肾脏疾病的重要危险因素及发病基础。有效的降压治疗不仅可以减轻高血压的症状，还能减少心、肾、脑、眼等靶器官的损害，降低高血压及其靶器官终末事件的发生率。,ESC/ESH高血压指南强调了亚临床靶器官损害在心血管总体风险评估的重要价值，认为亚临床靶器官损害是高血
2、压患者预后的独立预测因子。,流行病学,高血压,肾脏损伤,肾素分泌增多,肾功能,结构/功能,尿蛋白排泄率,水钠潴留,高血压和肾脏的关系,发病早期Ang II引起肾小球血流动力学改变，但很少引起微血管滤过率的改变，因而并不导致蛋白尿；,Ang II通过多种机制对肾小球及肾小管造成损伤,Ang II持续升高其在肾脏的水平远高于循环中的水平，肾内Ang II激活AT1受体导致持续的血流动力学改变，可直接损伤足细胞，继而进行性损伤肾小球屏障而产生蛋白尿,Ang II能直接影响肾小球的小动脉和系膜，还能通过调控球管反馈机制的敏感性来调节肾血流动力学；Ang II活化的水平能严重影响血管和系膜基质对致密斑细
3、胞信号的敏感性通过激活AT1受体，Ang II在肾近曲小管细胞的肥厚过程中也具重要作用，并能调控肾近曲小管内吞尿蛋白从而引起肾小管的损伤,高血压和肾脏的关系,肾小球滤过率估测值（eGFR）降低与高血压心血管事件发生率相关以GFR为代表的肾脏排泄功能从30-40岁开始退化，60岁以后，GFR平均每年下降12ml/min，这种年龄相关的肾功能衰退与血压成比例，如果收缩压未有效控制，每年eGFR下降水平将增加至48ml/min一般认为，eGFR越低，心血管事件发生率越高Ninomiya研究显示基线eGFR下降50%，心血管事件风险增加2.2倍（1）亦有研究报道eGFR 60ml/mi则心血管事件的发
4、生率将增加16%，若eGFR 30ml/min则心血管事件的发生率将增加30%（2）,高血压和肾脏的关系,（1）Archives of internal medicine，2008，168：617-624（2）J Am Coll Cardiol，2003，41：47-55,心血管事件的风险还和蛋白尿相关早期蛋白尿不仅可以预测单纯高血压患者长期肾脏结果，还能预测糖尿病合并高血压患者长期肾脏预后（1） 研究显示，出现微量蛋白尿时心血管事件的风险增加50%，若出现大量蛋白尿则增加350%（2）ESC/ESH高血压指南中，均强调每个高血压患者都应检查血肌酐、估测肾小球滤过率、尿微量白蛋白及尿蛋白的排泄
5、来评估肾脏的亚临床损害，从而突出了肾脏在高血压病程中的地位,高血压和肾脏的关系,（1）Circulation，2002，106：1777-1782（2）Journal of hypertension，2007，25：1915-1920,在高血压患者中，较高的血压与发生靶器官损害和临床事件相关在Baltimore有关衰老的纵向研究（1） 1000名年龄在22-97岁的男性志愿者中，血肌酐的升高与平均血压有显著关系，年龄 的增长和平均动脉压的升高是肾功能下降的独立危险因素流行病学研究（2） SBP由120mmHg升至130mmHg，发生终末期肾病（ESRD）的风险明显升高 高血压导致的CKD目前已
6、经成为发达国家引起ESRD的第二位或第三位的原因,高血压患者的肾脏评估,（1）Am J Kidney Dis，2001，37：1177-1183（2）J Am Soc Nephrol，2003，14：2394-2941,在高血压患者中，较高的血压与发生靶器官损害和临床事件相关美国肾脏病数据库的报告显示（1） ，1981年以来，归咎于高血压导致的ESRD患者增加了近8倍，2001年约有80000患者被认为是由于高血压导致ESRD，是引起ESRD的第二位常见原因。据近年北京市透析登记资料显示，高血压导致的肾损害是ESRD的第三位原因（2）,（1）Am J Kidney Dis，2003，42：a5
7、-7，S1-S230（2）中国血液净化杂志，2006，5：117-118,高血压患者的肾脏评估,高血压导致的肾脏损伤,良性肾小动脉硬化,恶性肾小动脉硬化,肾功能衰竭,高血压患者的肾脏评估,良性肾动小动脉硬化症高血压年后可出现，过程十分缓慢以肾小球入球小动脉和小叶间动脉管壁硬化为主要病理表现继发相应肾实质（包括肾小球和肾小管）的缺血萎缩早期对肾单位的损伤是局灶性健存肾单位的代偿性血液动力学改变（高灌注、高压力、高滤过）促进了残余肾单位的进行性损伤 最后纤维化、硬化，出现肾功能不全肾脏与高血压形成恶性循环,高血压患者的肾脏评估,高血压良性小动脉性肾硬化的诊断有确切和持续的高血压病史高血压的发病年龄
8、多在25-45岁之间，且病程多在10年以上，年龄越大发病率越高。伴有高血压的其他脏器损害，如心室肥厚、眼底病变等临床上突出表现为肾小管间质损害肾脏B超检查，双肾大小不等，表面呈颗粒状凹凸不平排除原发性肾脏病所致的肾性高血压肾活检显示以肾小动脉硬化为主的病变,高血压患者的肾脏评估,恶性肾小动脉硬化症一般是由恶性高血压引起也可见于溶血尿毒综合征，硬皮病等主要病理改变入球小动脉和小叶间动脉增殖性内膜炎小动脉呈粘液样变性，管腔明显狭窄，或完全闭塞纤维蛋白样变性是血管壁通透性增加没有急性炎症细胞浸润和细胞坏死临床较为少见,高血压患者的肾脏评估,肾脏损害主要根据血清肌酐升高，估算的肾小球滤过率降低或尿蛋白
9、排出量增加微量白蛋白尿已被证实是心血管事件的独立预测因素高血压患者尤其合并糖尿病的患者应定期检查尿白蛋白排出量，24h尿白蛋白排出量或晨尿白蛋白/肌酐比值为最佳，随机尿白蛋白/肌酐比值也可接受eGFR是一项判断肾脏功能简便而敏感的指标，可采用“肾脏病饮食改善试验MDRD”公式，或者我国学者提出的MDRD改良公式来计算eGFR降低与心血管事件发生之间存在着强相关性血清尿酸水平增高，对心血管风险可能也有一定预测价值 中国高血压防治指南2010,高血压患者的肾脏评估,RR 1.9,RR 3.1,RR 6.0,RR 11.2,血压分期与ESRD的发生风险,合理降压对肾功能的保护,（1）N Engl J
10、 Med 1996; 334:13,控制血压与GFR下降速率的对照研究,由此可见，随着血压水平升高，高血压患者发生ESRD的危险性明显升高，因此越早控制血压就可以越有效地防止肾损害的发生,合理降压对肾功能的保护,（1）Hot Topics in Hypertension. 2004, pp 249-252,ADA、NKF、JNC、ISN推荐 对所有CKD患者血压应该控制在130/80mmHg以下K/DOQI高血压治疗指南建议 对于CKD患者，高血压控制的靶目标为130/80mmHg 如果尿蛋白超过1g/d，则血压应该不超过125/75mmHg,治疗目标,合理降压对肾功能的保护,血压控制是否越低
11、越好？关于2型糖尿病的ADVANCE研究（1）11140例患者我国有49个中心，入选患者3293例 培哚普利-引哒帕胺（Preterax百普乐）将收缩压降至低于110mmHg，仍然显著延缓肾病进展无论基线血压如何，即使对初始血压为120/70mmHg者进行治疗也同样具有保护作用,合理降压对肾功能的保护,（1）J Am Soc Nephrol ， 2009 ，20: 883892.,全部肾脏事件发生率与血压目标值的关系,合理降压对肾功能的保护,（1）J Am Soc Nephrol 20: 883892, 2009.,JNC8高血压指南认为 降压治疗的最终目的是 降低心血管及肾脏事件的发病率和死
12、亡率,不同降压方案对肾功能的影响,目前公认的具肾脏保护作用的降压药物包括ACEI、ARB类两者均能有效地降低动脉血压，同时扩张出球和入球小动脉，以出球小动脉占优势，从而有效降低球内高压两者均可阻断Ang II引起的肾小球滤过膜孔径屏障的改变，使得大孔物质通透性减少，从而降低蛋白尿两者能抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）生成、蓄积，抑制纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成，使纤溶酶原转换成纤溶酶增多，进而使金属基质蛋白酶（MMP）产生增多，而纤溶酶及MMP均能降解ECM，故它们的增加具延缓肾纤维化及减慢肾小球硬化进展的作用但是，严重肾病的患者，ACEI或ARB对入球小动脉的扩张作用
13、可能变得不敏感,不同降压方案对肾功能的影响,钙离子拮抗剂的肾保护作用ALLHAT研究（1） 不管基线时eGFR的水平90ml/(min.1.73m2)、9060 ml/(min.1.73m2)，还是60 ml/(min.1.73m2),苯磺酸氨氯地平组在整个治疗随访的6年期间eGFR均高于赖诺普利组 和氯噻酮组（P0.01），显著延缓GFR下降Fogari的研究（2） 入选309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者，分别采用单纯福辛普利或福辛普 利联合氨氯地平治疗，4年结果显示，联用CCB组能更有效减少蛋白尿,不同降压方案对肾功能的影响,（1）Arch Intern Med,2005,165:
14、936-946（2）Am j Hypertens,2002,15:1042-1049,钙离子拮抗剂的肾保护作用姚泉良等（1） 应用苯磺酸氨氯地平治疗糖尿病合并肾性高血压，给药12周后，24小时尿蛋白定量减 少，表明苯磺酸左旋氨氯地平不仅能有效控制糖尿病合并肾性高血压，还能减少24小 时尿蛋白的排泄也有服用氨氯地平后，患者尿蛋白排泄增加，终末期肾病发生率亦增高的相反报道,不同降压方案对肾功能的影响,（1）实用心脑肺血管病杂志，2007，15：112-113,关于受体阻滞剂降压药物中受体阻滞剂一直争议不断2006年英国NICE指南甚至将之从一线降压药物中剔除（1），由于受体阻滞剂可能增加中风的危险
15、以及对葡萄糖及脂质代谢的负面影响，基于LIFE 、ASCOT研究的不利结果，2007年ESC/ESH高血压指南中对受体阻滞剂的使用提出质疑，且在优化联合降压治疗方面取消了利尿剂和受体阻滞剂、受体阻滞剂和受体阻滞剂的联合应用而在2009年ESC/ESH高血压指南再评估中则认为受体阻滞剂在心力衰竭和心肌梗死的患者中还是有获益的证据，所以可以继续应用于临床上有明确上述适应症的患者，2013版的ESC/ESH高血压指南延续了这一治疗策略。,不同降压方案对肾功能的影响,（1）Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2006,7:61-63,大量研究
16、显示，大约有2/3的患者如果使用单一降压药物，很难使得血压水平达标联合降压理论上有以下优点：作用机制不同的降压药物联合运用降压作用可能累加、协同或互补；小剂量联合用药相比大剂量单药降压可能减少不良反应的发生；联合用药可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；改善患者依从性与生活质量；上述多方面综合可促进患者预后的改善,不同降压方案对肾功能的影响,联合用药虽有上述优点，但某些具体药物的联合运用是否优于单用，联合用药的最佳组合，联合用药对生化、代谢、心脏重构、生活质量的影响、副作用与安全性，对重大心血管事件及死亡的影响等问题尚需进一步研究不同降压治疗
17、方案在降压疗效和血压控制达标率方面存在差异，尤其在治疗早期对特定人群如何选择更有效，更合理的联合治疗方案是未来高血压治疗的主要发展方向,不同降压方案对肾功能的影响,2005年，Lancet发表的盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点事件试验降压治疗（ASCOT-BPLA）研究，首次以循证医学公布了一项高血压联合治疗方案之间比较的临床试验结果，证明了优化的组合方案可以使长期降压治疗更多获益（1）在高血压合并肾脏疾病的非洲裔美国患者的研究（AASK）中显示合并糖尿病肾病的黑人高血压中，至少需要包括ACEI雷米普利，非二氢吡啶类CCB在内的三种降压药物才能良好降压，延缓肾病的进展，减慢肾功能下降的幅度（2）J
18、NC 8指南也推荐对于2级以上高血压的患者起始就采用联合降压,不同降压方案对肾功能的影响,（1）Lancet,2005,366:895-906（2）Journal of hypertension,2007,25:2178-2183,各类药物联合机制不同，降压效果不尽相同，对肾功能的影响亦不同，但一般认为联合用药中应包括ACEI或ARB，因为它们能抑制肾脏疾病发病，延缓其进展。以下简述几种临床联合降压组合对具肾脏作用的有关证据,不同降压方案对肾功能的影响,ARB/ACEI+CCB,ACEI+利尿剂,ACEI+ARB,ACEI+受体阻滞剂,非二氢吡啶CCB+二氢吡啶类CCB,ARB/ACEI和CC
19、B有不同的机制，联合用药时它们可以互补，降压的效力大于任何药物单药给药CCB导致的外周血管扩张能自发性激活RAS和交感神经系统，使得Ang II水平增高，后者又能削减CCB的降压作用，这时联合ACEI/ARB则阻断了Ang II的血管收缩作用，和CCB一起降压互补，同时减轻CCB引起的水肿两者联合不仅能更有效地降压，同时肾保护作用也更强,不同降压方案对肾功能的影响ARB/ACEI+CCB,NICE Combi 研究（1） 通过给以8mg/d坎地沙坦降压治疗8周为基础治疗但血压未达标的 331名高血压患者 进行8周的随机、双盲实验， 一组加大坎地沙坦剂量至12mg/d， 另一组则加用硝苯地平控释
20、片20 mg/d， 结果显示低剂量坎地沙坦联合硝苯地平控释片不仅对于血压控制 方面，而且在肾脏保护方面均优于加大剂量的坎地沙坦组，且两 者联合用药副作用与单药组无差别,（1）Journal of hypertension,2005,23:445-453,不同降压方案对肾功能的影响ARB/ACEI+CCB,Fogari等的研究（1） 对不同剂量的替米沙坦联合氨氯地平降压及尿蛋白排泄率的效果进行评价，以40mg替米沙坦联合2.5mg氨氯地平为起始剂量，4周后血压未达标则随机分两组，一组加大替米沙坦剂量，另一组加大氨氯地平剂量直至血压达标，结果发现两组中降压效果无明显差别，而尿蛋白排泄率的下降则不同
21、，替米沙坦加量组降低尿蛋白排泄率总体上要优于氨氯地平加量组，且在替米沙坦加量组，随着替米沙坦剂量的增加，尿蛋白排泄率下降的幅度依次增加，而在氨氯地平加量组，随着氨氯地平剂量的增加，尿蛋白排泄率的下降却未呈现出增加趋势，说明大剂量替米沙坦/氨氯地平的肾保护作用优于替米沙坦/大剂量氨氯地平组合。虽然都属于联合降压，但在血压未达标之前，其中单种药物剂量的增加对于肾功能影响并不尽相同。,（1）Am J Hypertens，2007，20：417-422,不同降压方案对肾功能的影响ARB/ACEI+CCB,ASCOT-BPLA试验（1）是一项多中心、随机对照、前瞻性的临床研究，入选年龄在4079岁之间伴
22、有其他心血管疾危险因素的19257例高血压患者，比较氨氯地平联合培哚普利与阿替洛尔联合苄氟噻嗪长期降压治疗预防非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件的疗效，其中氨氯地平为基础治疗组9639例，阿替洛尔为基础治疗组9618例。入选时间为1998年2月到2000年5月，平均随访5.5年，根据18965名（99%）患者完整的终点信息结果显示，CCB+ACEI联合治疗组与对照组相比，除主要终点非致死性心梗和致死性冠心病以及相关的次要终点均有降低外，事先设立的三级终点中，新发肾功能损害发生率亦降低15%,不同降压方案对肾功能的影响ARB/ACEI+CCB,（1）Lancet,2005,366:895-906
23、,ACCOM-PLISH研究（1）2008年，新英格兰医学杂志发表，通过对11506例美国和北欧心血管事件高危患者，随机服用两种复合制剂降压治疗，一种复合制剂为苯那普利加氨氯地平，另一种为苯那普利加氢氯噻嗪，研究显示，对于存在慢性肾脏疾病的高血压患者，前者较后者可更有效延缓慢性肾脏疾病的进展2009年ESC/ESH高血压指南再评估指出，依据循证医学的证据，优化降压治疗方案的同时。对于合并肾脏疾病的高血压患者应更多考虑ARB/ACEI+CCB的联合使用，以进一步改善获益,（1）N Eng J Med，2008，359：2417-2428,不同降压方案对肾功能的影响ARB/ACEI+CCB,利尿剂
24、能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），从而ACEI的作用更明显，同时利尿剂能减少血容量，减轻心脏负担ACEI单药治疗可能引起血钾高，加用利尿剂则可抵消这一影响并且两者联合运用时在肾保护作用上也表现得更为优越PREMIER研究（1）入选457名2型糖尿病合并高血压，尿微量白蛋白阳性的患者进行随机、双盲、对照试验一组给予培哚普利+吲达帕胺百普乐（培哚普利2mg+吲达帕胺0.625mg）另一组给予依那普利结果发现联合用药组在降低血压及减少尿蛋白排泄上均显著优于单药组，而副作用两者无明显差别,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+利尿剂,（1）Hypertension，2003，41：1063
25、-1071,ADVANCE试验（1）观察了11140名2型糖尿病合并高血压的患者，发现固定剂量的培哚普利联合吲达帕胺不仅心血管保护作用优于安慰剂组，且肾保护作用优越，能显著降低尿中的白蛋白，新发肾病及肾病恶化现象在联合用药组也有所下降2009年日本高血压指南指出合并慢性肾脏疾病的高血压患者，考虑联合降压时选择利尿剂应注意，当GFR30ml/(min.1.73m2)可选择使用噻嗪类利尿剂，但GFR30ml/(min.1.73m2)则应该选择使用袢利尿剂降压。,（1）American Journal of Cardiovascular Drugs，2009，9：283-291,不同降压方案对肾功能
26、的影响ACEI+利尿剂,ACEI和ARB均以阻滞RASS而发挥降压作用。除了联合ACEI和ARB可以更强有力地抑制RASS外，还有研究者认为联合用药能减少ACEI单独使用时醛固酮逃逸现象的发生也有研究表明针对非糖尿病的慢性肾脏疾病患者，联合ACEI和ARB在延缓肾脏疾病的进展中比单用ACEI或ARB更为有效；同时ACEI联合ARB的另一优势是显著降低糖尿病或非糖尿病肾病患者的蛋白尿,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+ARB,Yusuf S等（1）观察中却发现替米沙坦联合雷米普利除能将收缩压降的更低(2mmHg)外并无其他方面的益处，并且副作用的发生率更大ONTARGET研究（2）针对高危及极
27、高危心血管疾病危险因素人群，分替米沙坦联合雷米普利、单纯替米沙坦及单纯雷米普利三组，结果显示联合用药与单用雷米普利相比，尽管收缩压下降幅度超过23mmHg，但对于减少主要终点事件，如心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心力衰竭住院复合终点事件，疗效并不更优，相反不良反应发生率增加，且肾损害发生的危险性显著增加,（1） N Eng J Med，2008，358：1547-1559（2）Lancet，2008，372：547-553,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+ARB,两药联合用于治疗非心力衰竭高危及糖尿病患者，肾保护作用是否更优越还存在争议2009加拿大高血压指南不建议ACEI联合ARB进行降
28、压在2009年美国高血压协会(ASH)关于联合治疗的立场声明，其中优化的简化联合治疗策略中亦不推荐ACEI联合ARB2013年ESC指南中指出：不建议两种RAS阻滞剂联合使用，尽管其也许能更有效地减少蛋白尿,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+ARB,2013年ECS/ESH指南对联用ACEI与受体阻滞剂来降压可选但缺乏良好验证的联合方案虽然这两类降压药的降压机制不同，但两者合用非但没有协同作用，受体阻滞剂还具抑制RAS的作用，能影响ACEI(或ARB)的降压效果受体阻滞剂降压作用温和，与安慰剂相比具降压作用，但与其他一线降压药物相比，其降压效果却并不理想。在许多临床试验中与其他抗高血压药物相
29、比，受体阻滞剂药物对所有原因的死亡终点、脑血管死因及心肌梗死并无益处，并且卒中的发生危险增加16%30%。基于该两种药物不推荐用来联合降压，故关于其联合组合对肾功能影响的研究甚少,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+受体阻滞剂,Jawa等（1）研究认为使用上述组合肾保护作用优于单用ACEI类药物该临床试验通过对高血压合并糖尿病伴尿微量白蛋白或显性蛋白尿的患者进行观察初始均给予ACEI类药物进行降压治疗对于尿微量白蛋白仍持续排出者加用受体阻滞剂结果显示其血压控制、尿蛋白排出均明显改善,（1）Journal of diabetes and its complications，2008，22：303
30、-308,不同降压方案对肾功能的影响ACEI+受体阻滞剂,Handler（1）研究发现非二氢吡啶类CCB联合二氢吡啶类CCB能更有效地降低单纯收缩期高血压患者的血压彭峰等进一步探讨了两者联合后肾保护作用的变化（2）给予高血压患者非二氢吡啶类CCB联合二氢吡啶类CCB降压（氨氯地平5mg+硫氮卓酮90mg），观察8周，结果显示联合用药较单药从降压效果来看，尽管有更强的趋势，却并无统计学差异，但联合用药对降低尿1-微球蛋白、尿微量白蛋白却明显更优，具统计学意义，两组副作用无明显差异这可能为临床治疗合并肾功能轻度变化的高血压患者提供了一条新思路,不同降压方案对肾功能的影响非二氢吡啶CCB+二氢吡啶类
31、CCB,（1） J Clin Hypertens，2005，7：50-53（2）中华心血管病杂志，2007，35：830-832,高血压导致的肾脏损害已经是我国导致ESRD的主要原因之一对高血压患者进行肾脏评估，是高血压治疗中的重要环节合理的降压治疗是保护肾脏及其他靶器官的有效措施临床上大多数高血压患者合并有不同的临床疾病，因此降压方案的选择应个体化联合用药降压治疗的总体策略已经循证医学研究得到了证实，优化联合不仅降压效果更强，肾保护作用也更为优越，但某些联合仍需大规模、随机、前瞻的临床试验进一步证实临床上许多患者两联降压往往不能使血压值达标，需要三联甚至四联五联降压，而三联及三联以上联合降压药物对肾功能的影响也是临床研究者又需探究的新的课题对于合并肾脏疾病或糖尿病肾病的高血压患者，选择降压药物需要兼顾延缓肾脏疾病的进展，对于单纯性高血压的患者，降压的同时也要保护肾脏等靶器官，以达到减少死亡率，提高生活质量的最终目标,小结,谢谢,
