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1、受体阻滞剂在临床中的应用,徐丽,1,t课件,目 录1：倍他乐克缓释片是什么？2：着眼STEMI适用人群，早期足量使用BB。3：心率管理在高血压治疗中的重要地位。,2,t课件,倍他乐克缓释片,倍他乐克缓释片在中国获批的适应症：,高血压心绞痛伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭,1969,1975,1988,2005,1. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3.2. 倍他乐克缓释片说明书.,3,t课件,倍他乐克缓释片较平片的结构变化,采用琥珀酸盐替代酒石酸盐，有效延缓溶解速度,37,为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐 替代平片的酒石酸盐，使其在37
2、 水中的溶解度(270 mg/ml)显 著低于后者(700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度。,溶解度( mg/ml),1. Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.,酒石酸分子结构式COOHHCOHHOCH,COOH,琥珀酸分子结构式,COOH,HCHHCH,COOH,4,t课件,Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.Sandberg A, et al.J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.,倍他乐克缓释片较平
3、片的剂型变化革命性制药工艺 多单位微囊系统,5,t课件,倍他乐克缓释片独一无二的控释缓释技术前20h恒速释放 药物释放更稳定,CR/ZOKZERO ORDER KINETIC 零级释放动力学,作用的持续时间长：高原平台效应,在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片,Oosterhuis B, et al. Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18.,6,t课件,倍他乐克缓释片较平片,有什么优势？,7,t课件,倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响,1.Sandberg A, et al. Eur J Clin P
4、harmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒石酸美托洛尔说明书3.琥珀酸美托洛尔说明书,餐时 空腹,血药浓度(nmol/L),20,40,4,812给药后时间（小时）,16,20,24,对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg，结果显示，两者的血药浓度变化相似。,倍他乐克缓释片药物释放不受进食影响1008060,注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3,8,t课件,日剂量相同时，倍他乐克缓释片血药浓度平稳，而平片出现血药浓度波动大,60050040
5、03002001000,012,4,8,24,倍他乐克缓释片100mg qd倍他乐克平片50mg bid,血药浓度(nmol/L),12时间(小时),该研究比较了倍他乐克缓释片100mg与倍他乐克平片100mg qd和50mg bid在12名健康志愿者中的药代动力 学研究数据，结果显示：在服药后5天达稳态血药浓度时，倍他乐克缓释片的血药浓度波动明显低于平片， 具有较低的血药浓度峰值。,1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl):S9-14.,倍他乐克缓释片较平片的24小时血药浓度更平稳,Cmax=388nmol/L,mi
6、n,C=75nmol/L,9,t课件,倍他乐克缓释片较平片的血药浓度波动更小,健康志愿者口服美托洛尔稳态后：倍他乐克平片50mg,bid，峰浓度约388nMol/L，24h血药浓度波动性为225%倍他乐克缓释片100mg,qd,峰浓度约163nMol/L，24h血药浓度波动性79%倍他乐克平片100mg,qd，峰浓度约722nMol/L，24h血药浓度波动性470%Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1988;33(Suppl):S9-14.Wikstrand J. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2
7、003; 41:151-157.,24h血药浓度波动性,10,t课件,倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响,1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒石酸美托洛尔说明书3.琥珀酸美托洛尔说明书,餐时 空腹,血药浓度(nmol/L),20,40,4,812给药后时间（小时）,16,20,24,对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg，结果显示，两者的血药浓度变化相似。,倍他乐克缓释片药物释放不受进食影响1008060,注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使
8、美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3,11,t课件,倍他乐克缓释片较平片的疗效更平稳持久一天一次 全天候呵护,在这项交叉试验中共纳入12名健康男性受试者，评估美托洛尔缓释片50mg qd、美 托洛尔平片50mg qd以及安慰剂的药代动力学和药效学。,1. Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28-S32,12,t课件,倍他乐克缓释片药物释放不受胃内环境的影响,1.Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2.酒
9、石酸美托洛尔说明书3.琥珀酸美托洛尔说明书,餐时 空腹,血药浓度(nmol/L),20,40,4,812给药后时间（小时）,16,20,24,对12名健康志愿者在餐时（标准的早餐）或空腹时给予单剂倍他乐克缓释片50mg，结果显示，两者的血药浓度变化相似。,倍他乐克缓释片药物释放不受进食影响1008060,注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影响其生物利用度3,13,t课件,指南推荐应使用24h长效药物，心脑血管疾病风险更小,中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南(2010). 中华高血压杂志. 2011;19(8
10、):701-43,2010年中国高血压防治指南 明确指出：尽可能使用1次/d给药而有持续24h降压作用的长效药物， 以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并 发症发生。,14,t课件,1受体阻滞作用很小或没有,倍他乐克平片100mg 倍他乐克缓释片200mg过度的1受体阻滞，阻滞2受体有效的1受体阻滞， 不干扰2受体,倍他乐克缓释片200mg的Cmax仍在治疗窗内较平片更安全有效,1. Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000; 95; Suppl(1):I/46 I/5.3. Andersson B, et al. J Cardiac Failure
11、. 2001;7:311-317.,2. Wikstrand J. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2003; 41:151-157.4. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol (1988) 33 Suppl: S9-S14.,受体阻滞剂的 1选择性是相对的，当血药浓度过低时， 1阻滞作用很小或没有；但当血药浓度过高时, 1阻滞作用过高而选择性降低，并同时出现 2阻滞作用1美托洛尔缓释片200mg/d的血药浓度分布在适宜的“治疗窗”内(45300nmol/L)2-3美托洛尔平片100mg的血药浓度部分超出
12、“治疗窗”范围，阻滞2受体4,15,t课件,倍他乐克缓释片具有高度1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用,美托洛尔缓释片100mg与200mg对气道影响小于阿替洛尔100mg，美托洛尔缓释片选择性高于 平片，减少由于峰浓度过高所带来的 2受体阻滞作用,Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000; 95; Suppl(1):I/46 I/5.,16,t课件,倍他乐克缓释片具有高度1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的2阻滞作用,倍他乐克缓释片减少由于峰浓度过高所带来的对2受体的过度阻滞作用，对糖、脂代谢无明显影响,本研究共计纳入28名合并高血压的糖尿病患者
13、，分为2组，1组给予常规治疗，另外1组在常规治疗基础上添加倍他乐克缓释片（起始剂量为50mg/d，最大剂量为200mg/天）。Falkner B, et al. J Clin Hypertens(Greenwich). 2008;10(1):51-57.,17,t课件,倍他乐克缓释片,如何使用？,18,t课件,倍他乐克缓释片与平片的血药浓度峰值比较,Sandberg A, et al.J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317.Sandberg A, et al.
14、Eur J Clin Pharmacol (1988) 33 Suppl: S9-S14.Collste P , et al. Clin. Pharmacal. Ther. 1980; 441-9.,19,t课件,倍他乐克缓释片200mg qd与平片50mg q6h比较,Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317.Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.,缓释片200mg qd的AUC与平片50mg q6h相似2,平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作
15、用都是最强且等效的；平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd越 接近，对1受体的阻滞效力越相同AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度（药物在人体中被吸收利用的程度），AUC大则生物利用度高，反之则低。,20,t课件,因此，为获得相同的1受体阻滞效应和心率控制强度，,我们推荐临床使用倍他乐克缓释片与平片转化的方法为：,50mgq6h,200mg qd,25mgq6h,100mg qd,注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg）,日剂量酒石酸
16、美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1,21,t课件,1. 倍他乐克缓释片说明书.,倍他乐克缓释片一天一次口服，最好在早晨服用若需小剂量服用时，可沿片剂中央的刻痕掰开服用，但不能咀嚼或压碎。,倍他乐克缓释片的用法用量,22,t课件,小 结,革命性的剂型优势,采用琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，有效延缓溶解速度独立的恒速释放的多微囊控释单元，持续24小时平稳释放与平片相比，优势更多独立于胃肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收等生理过程相比平片更为平稳的血药浓度和疗效集中阻滞1受体，安全性更好与平片q6h日总剂量1:1转换,23,t课件,目 录1：倍他乐克缓释片是什么？2：着眼STEMI适用人群，早期足量
17、使用BB。3：心率管理在高血压治疗中的重要地位。,24,t课件,China PEACE-回顾性AMI研究揭示我国AMI药物治疗乱象丛生,AMI治疗药物不规范证实可降低死亡率的药物(如-受体阻滞剂)使用不足，仅维持在60%左右，2001-2011十年间并未明显提高疗效不确切(中药制剂)甚至有害的药物(硫酸镁)仍被广泛使用受体阻滞剂使用人群不规范在理想患者入院24h内使用不足，仅63.2%在心源性休克高风险AMI患者入院24h内使用率较高，达54.5%受体阻滞剂使用剂量严重不足73.6%的患者在入院24h内，使用美托洛尔的累积剂量不超过25mg，低于指南推荐的50-200mg/d,Zhang HB
18、, et al.Am Heart J.2015;170(3):506-515.e1.,25,t课件,早期获益：早期静注联合口服美托洛尔可减少急性心梗患者1周内的梗死面积达20%,*P=0.012 vs. 对照组,Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503.,METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主要终点为观察梗死面积结果显示，对于Ki
19、llip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积，不良事件发生率低,20%,26,t课件,长期获益：早期美托洛尔可降低心梗后6个月的严重心功能不足(LEVF35%)发生率高达58%,Pizarro G, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10;63(22):2356-62.,METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前将患者随机分为静脉注射美托洛尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主要观察梗死面积
20、、心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况结果显示，对于Killip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积，改善长期LVEF，并且减少严重左心功能不全、ICD植入以及心衰住院,27,t课件,长期获益：早期静注联合口服美托洛尔可降低因心衰再入院患者比例达68%,Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503.,HR 0.32(95%CI 0.015-0.95)P=0.046,68%,随访时间(月),METOCARD-CNIC为多中心、随机研究，初始共纳入270例STEMI患者，再灌注之前
21、将患者随机分为静脉注射美托洛尔组(3-5mg)和对照组；有患者均按最新指南推荐进行标准化治疗，包括24小时内口服美托洛尔(针对无禁忌患者)。主要观察梗死面积、心梗6个月后LVEF和不良事件发生情况结果显示，对于Killip级前壁心梗且急诊行直接PCI患者，再灌注前早期静脉注射美托洛尔可减少1周内梗死面积，改善长期LVEF，并且减少严重左心功能不全、ICD植入以及心衰住院,28,t课件,METOCARD-CNIC研究，早期(6h)静注联口服美托洛尔可改善STEMI患者短期及长期预后,Ibanez B, et al. Circulation. 2013 Oct 1;128(14):1495-503
22、.Pizarro G, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10;63(22):2356-62.,METOCARD-CNIC研究,减小梗死面积达20%,改善STEMI患者心功能LVEF：48.7 vs. 45.0（P=0.025）,降低因心衰再入院患者的比例达68%,减少严重心功能不足发生率高达58%,减少ICD植入率65%,MACE发生率10.8% vs. 18.3%(P=0.065),美托洛尔i.v.组 vs. 对照组,ICD：植入式心脏复律除颤器,29,t课件,2013年，头对头研究显示：STEMI患者立即受体阻滞剂治疗可降低全因死亡风险达44%,*P=
23、0.0022 vs. 延迟治疗组#P=0.0002 vs. 延迟治疗组,Hirschl MM, et al. Crit Care Med 2013; 41:13961404,一项非随机、前瞻性观察列队研究，共纳入664例STEMI患者；分为立即使用(第一次心电图确诊30分钟内)受体阻滞剂治疗组(n=343)，延迟使用(发病24小时后)受体阻滞剂治疗组(n=321)；随访时间为8-44个月结果显示，立即使用受体阻滞剂治疗与STEMI患者的低死亡率和低心脏性死亡相关，且临床获益优于延迟治疗,44%,61%,30,t课件,2015ACC发布的ISAS-TC研究再证：受体阻滞剂早期治疗的院内死亡率及严
24、重LVD发生率显著低于延迟治疗,ACC 2015, abstract No. 1210-085,该研究回顾分析了2011年1月-2014年6月来自58家医院的5259例ACS患者，发病后第一天幸存并口服受体阻滞剂治疗；为避免产生偏倚，以服药6小时作为生存间隔，主要终点为住院死亡率结果显示，ACS患者24小时内尽早口服受体阻滞剂治疗，有明确的获益,P=0.12,P0.001,P=0.13,P0.001,62%,26%,31,t课件,国内外权威指南推荐，无禁忌证STEMI患者应在发病后24h内常规口服受体阻滞剂,1. American College of Emergency Physicians
25、, et al. J Am Coll Cardiol.2013; 61(4):e78-140.2. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2015; 43(5):380-393.,2015年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南,无禁忌证的STEMI患者应在发病后24h内常规口服受体阻滞剂 (，B)发病早期有受体阻滞剂使用禁忌证的STEMI患者，应在24 h后重新评价并尽早使用 (，C)STEMI合并持续性房颤、心房扑动并出现心绞痛，但血液动力学稳定时，可使用受体阻滞剂 (，C),2013年ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死管理指南,无禁忌症的STEMI患者应在发病后24h内
26、口服(，B)或静脉注射(a，B)-受体阻滞剂；在住院期间和出院后均应长期服用-受体阻滞剂(，B),32,t课件,不仅早期，且要足量美托洛尔降低AMI患者死亡率具有剂量依赖性,Herlitz J, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2001 Dec;14(6):589-95.,一项回顾性研究纳入2161例AMI患者，73%的患者出院时处方BB，其中59%的患者处方美托洛尔；在这59%的患者中，有34%的患者美托洛尔用量达200mg，46%的患者用量达100mg，20%的患者用量50mg或更低剂量；随访时间为5年；评估美托洛尔不同使用情况下患者出院后5年死亡率结果显示，大
27、剂量美托洛尔可增加临床获益,P0.0001,33,t课件,众多经典研究一致证实，美托洛尔早期(入院24小时)足量(100-200mg)治疗，显著改善AMI患者预后,1. Hjalmarson A, et al. Lancet.1981; 2(8251):823-7. 2. M.T.R. Group. Eur Heart J. 1985; 6(3):199-226. 3. Roberts R, et al. Circulation 1991;83:422-437. 4. Chen Z, et al. Lancet 2005;366:1622-32.,34,t课件,1981年哥德堡美托洛尔研究证实
28、：入院后立即静注美托洛尔15mg，随后口服200mg/天，显著降低AMI死亡率达36%,Herlitz J., et al. Am J Cardiol.1984 Jun 25;53(13):9D-14D.,一项随机双盲研究，纳入1395名已确诊或疑似急性心梗患者，入院后随机分为安慰剂组(n=697)和美托洛尔组(n=698)治疗；美托洛尔组入院后给予15mg美托洛尔，分3次静注15min，之后48小时内，口服美托洛尔50mg q6h，第3-90天，口服美托洛尔100mg bid，安慰剂同等治疗；90天后所有患者均给予美托洛尔100mg bid，随访时间至少2年结果表明，早期使用美托洛尔可降低发
29、生急性心梗后短期和长期的死亡风险,35,t课件,AMI研究荟萃5项临床试验力证，足剂量美托洛尔 (100-200mg/d)可显著降低死亡风险19%,Olsson G et al., European Heart J. 1992;13:28-32.,汇总5项(歌德堡美托洛尔、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究)采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析，纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天，或安慰剂同等治疗，随访时间均在3年以上结果显示，心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险，尤其降低猝死风险,36,t课件,小 结,China PEA
30、CE研究揭示我国AMI管理乱象丛生：受体阻滞剂使用人群不合理、使用剂量严重不足众多经典研究一致证实，无禁忌症患者，美托洛尔早期(入院24小时)足量(100-200mg)治疗，显著降低AMI患者死亡率,37,t课件,目 录1：倍他乐克缓释片是什么？2：着眼STEMI适用人群，早期足量使用BB。3：心率管理在高血压治疗中的重要地位。,38,t课件,作为心血管危险因素的心率值？,大多数研究中，心率超过80-85次/分视为静息心率过高,Palatini P, et al. J Hypertens. 2016 May;34(5):813-21.,39,t课件,相较于心率84 bpm，心率84 bpm的高
31、血压患者的心血管死亡风险增加89%，全因死亡风险增加97%,Okin PM et al. Eur Heart J.2010;31(18):2271-9.,一项美国康奈尔大学Cornell 的研究，共入组9190例使用氯沙坦和阿替洛尔治疗的高血压患者，每年进行ECG检查，记录患者心率并分析与心血管死亡率的关系；平均随访时间为4.80.9年,时间(月),心血管死亡风险(%),89%,心率84bpm心率84bpm,97%,心率84bpm心率84bpm,时间(月),全因死亡风险(%),40,t课件,相较最终心率60 bpm的高血压患者，最终心率81-90 bpm患者全因死亡风险增加64%,与基线HR6
32、0bpm患者相比，基线HR81-90bpm患者增加全因死亡风险39% (HR=1.39，P=0.092),与最终HR60bpm患者相比，最终HR81-90bpm患者增加全因死亡风险64% (HR=1.64，P=0.026),Paul L, et al. Hypertension. 2010;55part 2:567-574.,一项研究共分析了格拉斯哥血压临床数据库中超过11000患者的相关数据，评估心率与死亡率在高血压患者中的相关性。基线HR为患者首次就医时测量的HR；最终HR为患者就医3次后的HR,41,t课件,单纯性收缩压增高的老年患者心率79bpm，其全因死亡风险增加至1.89倍,Pal
33、atini P, et al. Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321.,一项研究在8年时间内共入组4682例单纯收缩压增高的老年患者，收缩压160219mmHg、舒张压95 mmHg,平均观察2年(1-97月),42,t课件,Courand PY, et al. Archives of Cardiovascular Disease. 2014;107:48-57.,一项综述分析指出，心率80 bpm与死亡风险显著相关,多项大型研究证实，心率80 bpm，全因死亡风险和心血管死亡风险显著增加,该综述指出，尽管很难明确界定静息心率升高的阈值，但当静息HR 80-8
34、5 bpm应该予以临床重视,43,t课件,心率80 bpm是高血压患者预后的独立预测因子,一项大型回顾性队列分析研究，包括了60343例伴或不伴心血管危险因素的高血压患者，评估各种危险因素与高血压患者远期预后的相关性,Thomas F, et al. Hypertension. 2001; 37: 1256-1261.,高血压患者心血管死亡的独立预测因子,心率80 bmp,44,t课件,心率增快应否作为高血压患者的治疗靶标或选择药物的依据？,共识指出，尚缺乏RCT证据支持将心率作为高血压患者药物治疗的干预目标与选择降压药物的依据,Palatini P, et al. J Hypertens.
35、2016 May;34(5):813-21.,多项大型的回顾性研究分析表明，在一定范围内，高血压患者降压治疗中，心率降低越多者，最终心率越低者预后越好,45,t课件,存活的高血压患者,发生死亡的高血压患者,LIFE研究：高血压患者心率降幅越大，预后越好,Okin PM et al. Eur Heart J.2010;31(18):2271-9.,一项美国康奈尔大学Cornell 的研究，共入组9190例使用氯沙坦和阿替洛尔治疗的高血压患者，每年进行ECG检查，记录患者心率并分析与心血管死亡率的关系；平均随访时间为4.80.9年,心率降幅(bpm),P0.001,46,t课件,1. Wikstr
36、and J , et al. JAMA. 1988 Apr 1;259(13):1976-82. 2. Olsson G, et al. Am J Hypertens. 1991 Feb; 4(2 Pt1):151-8.,MAPHY死亡率研究：将3234例男性高血压患者用分层、随机、开放、对照的方法分为两组，分别接受美托洛尔(平均剂量为174mg/d，n=1609)或利尿剂(氢氯噻嗪平均剂量46mg/d或苄氟噻嗪平均剂量4.4mg/d， n=1625)治疗，共随访4.2年,美托洛尔显著降低高血压患者死亡风险22%1，猝死风险30%2,47,t课件,小 结,2016 ESH高血压心率管理共识提出：心率是心血管疾病的危险因素大多数研究中，心率80-85 bpm可视为静息心率过高美托洛尔显著降低高血压患者死亡风险22%1，猝死风险30%,48,t课件,
