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1、受体阻滞剂在ACS患者中的规范化应用,目 录,受体阻滞剂在PCI时代不容忽视我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大OBTAIN研究带来的剂量挑战48小时内足量使用受体阻滞剂，临床获益显著，安全耐受,韩国一项最新研究显示，PCI时代，受体阻滞剂可增加ACS患者临床获益,Lee YH,et al.Cardiology.2015 Jun 25;132(2):91-100.,PCI时代，受体阻滞剂治疗可给STEMI患者带来临床获益降低全因死亡风险降低主要不良心脏事件(MACE)发生风险,Lee YH,et al.Cardiology.2015 Jun 25;132(2):91-100.,该研究显示
2、，受体阻滞剂可降低STEMI患者行PCI术后的全因死亡率61%，及MACE发生率35%,一项研究，纳入901例经历PCI术的STEMI患者，分别使用受体阻滞剂(n=598)治疗及非受体阻滞剂(n=303)治疗；主要终点是全因死亡风险，二级终点为MACE风险结果显示，接受受体阻滞剂治疗可降低行PCI术的STEMI患者的全因死亡率和MACE发生率，无论LVEF正常或者降低,受体阻滞剂组(n=598),无受体阻滞剂组(n=303),同年，日本ALPS-AMI研究提示，在他汀基础上，PCI术后使用受体阻滞剂可进一步获益,他汀时代，PCI术后使用受体阻滞剂治疗与Killip 1级的急性心梗患者的低死亡风
3、险相关,Hioki H,et al.Heart Vessels.2015 Apr 12.,Hioki H,et al.Heart Vessels.2015 Apr 12.,随访时间/年,生存率(%),P=0.025,ALPS-AMI研究显示：他汀治疗基础上，受体阻滞剂可显著降低急性心梗全因死亡63%,纳入ALPS-AMI(评估亲脂性 vs.亲水性他汀在急性心梗中的治疗)研究中444例接受直接PCI治疗、入院时Killip 1级并应用他汀类药物(亲水性或亲脂性)的AMI患者，随访3年主要终点：全因死亡风险(受体阻滞剂组2.7%，无受体阻滞剂组7.3%),王锦雯,等.中华心血管病杂志.2014,1
4、0(42):822-827,PCI术后生存率(%),P=0.025,此外，中国有研究显示，受体阻滞剂可降低急性心梗患者PCI术后无复流发生率35.8%,一项回顾性分析，纳入1615例北京安贞医院和解放军总医院2007年1月至2011年6月人院的发病12 h内行PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者，分为为受体阻滞剂组(入院前服用受体阻滞剂1个月，共257例)和非受体阻滞剂组(入院前服用受体阻滞剂1个月或未服用受体阻滞剂，共1358例)；结果显示，长期服用受体阻滞剂与急性STEMI患者直接PCI后无复流的发生率降低有关,*无复流定义为置入支架后最后一帧冠状动脉影像的血流TIMl分级3级,一项Met
5、a分析显示，受体阻滞剂可降低STEMI患者PCI术后的全因死亡风险21%,J Cardiovasc Pharmacol Ther.2015 Sep 29.pii:1074248415608011.,一项Meta分析，纳入7项研究共计10857例符合标准的经历PCI术的STEMI患者，随访时间为6个月到5.2年；其中有4项研究纳入的患者LVEF为40%，3项研究的患者LVEF为50%；主要终点为全因死亡风险结果显示，口服受体阻滞剂与行PCI术的STEMI患者(存在LVEF)的低死亡风险相关,目 录,受体阻滞剂在PCI时代不容忽视我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大OBTAIN研究带来的剂量
6、挑战48小时内足量使用受体阻滞剂，临床获益显著，安全耐受,然而，China PEACE研究显示，2001-2011十年间我国受体阻滞剂的使用率无明显增长，2011年仅维持57.3%,Li J,et al.Lancet.2015 Jan 31;385(9966):441-51,中国PEACE回顾性AMI研究：筛选833家城市医院和2010家农村医院；共入组162家医院，入组STEMI患者数13815例(2011年28.1%患者行直接PCI，20.3%行非直接PCI，总体PCI治疗率为48.4%)；目的旨在评估中国2001-2011年间STEMI患者在临床特征、治疗模式/质量及住院转归方面的变化趋
7、势结果揭示，2001-2011十年间，我国STEMI住院患者人数翻了两番，而院内治疗死亡率和并发症发生率未见明显改善,口服美托洛尔的患者中，高达73.6%的患者累积剂量不足25mg/d，远低于指南推荐的200mg,Zhang L,et al.Am Heart J 2015;0:1-10.e1,一项受体阻滞剂用于中国急性心梗患者早期治疗的全国性评估China PEACE研究，共纳入2001年、2006年及2011年3年在中国162家医院就诊的6426例急性心肌梗死(AMI)患者；评估AMI患者入院24h内受体阻滞剂的使用率、使用类型和剂量，并在理想患者和高危患者中分析未使用受体阻滞剂治疗的人群特
8、征结果发现，我国AMI患者早期使用受体阻滞剂治疗状况不理想，在可获益患者中使用不足，在高危人群中大量使用,1.Garbriel Steg,et al.European Heart Journal.2012;33:2569-2619.;2.Baumgartner H,et al.Eur Heart J.2015 Aug 29.pii:ehv320.3.OGara PT,et al.J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):e78-140 4.Amsterdam EA,et al.J Am Coll Cardiol.2014 Dec 23;64(24):e139-22
9、8.5.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393;6.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2012;40(5):353-367,国内外权威指南推荐，除禁忌症外，所有ACS患者都需应用受体阻滞剂,中国PCI指南推荐，受体阻滞剂为一线用药,血运重建后：无论其血脂水平如何，除非存在禁忌证，所有患者均应使用他汀类药物。受体阻滞剂和ACEI应作为一线用药,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中国医学前沿杂志(电子版).2012,12(4):50-59,专家共识推荐ACS患者使用受体阻滞剂,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识,中华医学会心血管病
10、学分会.中华心血管病杂志 2009,37:195,国内外权威指南推荐，STEMI患者若耐受，美托洛尔可滴定至足剂量200mg,1.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志.2015;43(5):380-393 2.OGara PT,et al.J Am Coll Cardiol.2013 Jan 29;61(4):e78-140.,2015年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南1,除禁忌症外，患者尽量在发病24小时内服用受体阻滞剂(B)建议口服美托洛尔，从低剂量开始，逐渐加量。若患者耐受良好，23 d后换用相应剂量的长效控释制剂,2013年ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死管理指南
11、2,除禁忌症外，STEMI患者尽量在发病24小时内服用受体阻滞剂(B)建议口服美托洛尔，酒石酸美托洛尔口服25-50mg/6-12h，2-3天后转换成酒石酸美托洛尔每日两次给药或琥珀酸美托洛尔每日一次给药；若耐受则滴定至每日给药200mg,目 录,受体阻滞剂在PCI时代不容忽视我国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大OBTAIN研究带来的剂量挑战48小时内足量使用受体阻滞剂，临床获益显著，安全耐受,挑战指南？近期发表的OBTAIN研究认为受体阻滞剂高剂量组生存率低于低剂量组？,Goldberger JJ,et al.J Am Coll Cardiol.2015;66(13):1431-41.
12、,纳入美国26个研究中心、加拿大1家研究中心共7057例急性心肌梗死患者主要终点：全因死亡风险研究结果：受体阻滞剂高剂量组生存率低于低剂量组,受体阻滞剂类型、目标剂量及分组情况：,OBTAIN研究：受体阻滞剂组的死亡率显著低于无受体阻滞剂组,P0.0001 vs.无BB治疗组,Goldberger JJ,et al.J Am Coll Cardiol.2015;66(13):1431-41.,OBTAIN研究：剂量12.5-25%组的生存率最高,生存率,随访时间(年),Goldberger JJ,et al.J Am Coll Cardiol.2015;66(13):1431-41.,P0.0
13、01,OBTAIN研究：高剂量组(50%)生存率低于低剂量组(25%),25%50%,生存率,Goldberger JJ,et al.J Am Coll Cardiol.2015;66(13):1431-41.,P0.001 vs.25%目标剂量组,随访时间(年),证据等级不够！OBTAIN研究在受体阻滞剂的剂量管理方面存在缺陷,治疗起始时间不明确，剂量管理方案不明确,亚组分析不够详尽：没有分析美托洛尔亚组的生存率,研究结论没有推翻指南,Goldberger JJ,et al.J Am Coll Cardiol.2015;66(13):1431-41.,目 录,受体阻滞剂在PCI时代不容忽视我
14、国受体阻滞剂使用不足，较指南推荐差距甚大OBTAIN研究带来的剂量挑战48小时内足量使用受体阻滞剂，临床获益显著，安全耐受,Weber MA.Am J Cardiol.2002;89(suppl)27A33A 吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.,交感神经活性,急性心梗猝死,心肌缺血、缺氧,去甲肾上腺素(NE),心脏受体,心室舒张时间冠脉血流,左室后负荷,心肌耗氧量,受体阻滞剂,受体阻滞剂抑制交感过度激活改善心肌缺血，延缓冠心病进程,ACS患者缺血时间越长，心肌梗死面积越大,有研究表明，冠脉闭塞6h之内，可形成梗死面积的50%，闭塞12h形成75%，闭塞18-24h梗死
15、面积几乎形成100%ACS患者如果没有得到及时救治，平均死亡率在15%左右。如果得到积极救治死亡率能降低到2-3%,6小时,12小时,24小时后,Yusuf S,et al.Prog Cardiovasc Dis.1985 Mar-Apr;27(5):335-71.,受体阻滞剂早期治疗可缩小梗死面积，改善预后,Faxon DP.JACC.2004;43:1789-1790.2.何国祥.临床心血管杂志.2009;25:803-805.3.朱炜华,万林骏.医学综述.2010;16:731-734,该项动物试验纳入48只家兔，随机分为4组：假手术组、模型组、小剂量美托洛尔组(10mg/kg/d)、大
16、剂量美托洛尔组(20mg/kg/d)；采用高脂饮食并免疫损伤制作动脉粥样硬化模型；用药4周后结扎家兔左冠状动脉前降支，建立家兔缺血再灌注动物模型；取左心室病理，应用TUNEL染色的方法检测各组心肌细胞凋亡情况结果发现，大剂量美托洛尔组显著减少心肌细胞凋亡,动物实验表明，大剂量美托洛尔较小剂量显著减少心肌细胞凋亡,假手术组几乎没有凋亡心肌细胞,缺血再灌注模型组可见大量凋亡心肌细胞表达,小剂量美托洛尔组凋亡心肌细胞较模型组减少,大剂量美托洛尔组凋亡心肌细胞明显减少*,*心肌细胞凋亡指数(AI)，P0.01 vs 小剂量美托洛尔组,赵梅,等.中国现代医药杂志.2009,11(7):19-22.,48
17、小时内口服200mg/d美托洛尔较25-50mg可显著降低急性心梗患者心脏事件发生率,祝振忠等.中国医院用药评价与分析 2008;8(9):689-690.,一项研究入组262例急性心肌梗死患者，给予常规治疗，符合再灌注治疗条件者，给予静脉溶栓或直接PCI术。在此基础上治疗组(n=131)尽快(24小时内)口服美托洛尔缓释片50mg 6小时一次，持续2天，后根据心率情况口服维持剂量25-100mg/d(目标心率55-60次/分钟)，对照组(n=131)常规保守剂量口服美托洛尔缓释片25-50mg/d，两组均治疗30天。比较两组治疗后心脏事件发生率结果显示，急性心梗患者早期足量口服美托洛尔不仅安
18、全,而且可以明显降低急性期心脏事件的发生率,室性早搏,室性心动过速,心室颤动,梗死后心绞痛,再梗死,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,200mg美托洛尔较50mg美托洛尔，可降低急性心梗患者5年内的死亡风险达44%,Herlitz J,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2000 Dec;14(6):589-95.,一项回顾性研究纳入2161例AMI患者，73%的患者出院时处方BB，其中59%的患者处方美托洛尔；在这59%的患者中，有34%的患者美托洛尔用量达200mg，46%的患者用量达100mg，20%的患者用量50mg或更低剂量；随访时间为5
19、年；评估美托洛尔不同使用情况下患者出院后5年死亡率结果显示，大剂量美托洛尔可增加临床获益,相较于美托洛尔50mg组,经典研究一致证实，美托洛尔早期(48小时)足量(100-200mg)治疗，可显著改善AMI患者预后,1.Hjalmarson A,et al.Lancet.1981;2(8251):823-7;2.M.T.R.Group.Eur Heart J.1985;6(3):199-226.3.Roberts R,et al.Circulation 1991;83:422-437;4.Chen Z,et al.Lancet 2005;366:1622-32.,哥德堡美托洛尔研究：48小时内
20、美托洛尔200mg可显著降低AMI患者死亡率达36%,Herlitz J.,et al.Am J Cardiol.1984 Jun 25;53(13):9D-14D.,P=0.024,P=0.017,P=0.043,时间(月),累计死亡患者数,一项随机双盲研究，纳入1395名已确诊或疑似急性心梗患者，入院后随机分为安慰剂组(n=697)和美托洛尔组(n=698)治疗；美托洛尔组入院后给予15mg美托洛尔，分3次静注15min，之后48小时内，口服美托洛尔50mg q6h，第3-90天，口服美托洛尔100mg bid，安慰剂同等治疗；90天后所有患者均给予美托洛尔100mg bid，随访时间至少
21、2年结果表明，早期使用美托洛尔可降低发生急性心梗后短期和长期的死亡风险,COMMIT/CCS-2研究：48小时内美托洛尔缓释片200mg，可降低急性心梗患者4周内再梗风险18%,COMMIT Collaborative Group,Lancet 2005;366:1622-32.,COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；美托洛尔组入院后给予15mg美托洛尔分3次静注，15min后至第1天，每6h口服酒石酸美托洛尔50
22、mg，第2天开始，美托洛尔缓释片200mgQD，安慰剂组给予安慰剂同等治疗；随访时间为出院时或给药4周结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险,*P0.001 vs.对照组,18%,17%,荟萃分析：长期使用美托洛尔200mg/d可降低心梗患者3年内的猝死风险达40%,汇总5项（歌德堡美托洛尔、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研究）采用美托洛尔治疗研究的聚合数据分析，纳入5474例心梗患者分别接受美托洛尔200mg/天，或安慰剂同等治疗，随访时间均在3年以上结果显示，心肌梗死后患者使用美托洛尔长期治疗可显著降低总体死亡风险，尤其降低猝
23、死风险,Olsson G,et.al.Eur Heart J.1992,Jan 13(1)28-32,1.Abrahamsson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54.2.Andersson B,et al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317.3.Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33Suppl:S9-S14,琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳，且100-200mg在治疗窗1内安全有效,The MIAMI Trial Research Group.Euro
24、pean Heart J.1985;6:199-226.COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.,COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；随访时间为出院时或给药4周；结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险MIAMI为一项随机双盲研究，纳入5778例确诊或疑似的急性心梗患者；入院24小时内随机分为美托洛尔组(n=2877)和安慰剂组(n=2901)；结果显示，美托洛尔200mg可降低死亡风险两项研究所用剂量均为200mg，但COMMIT/CCS-2为美托洛尔缓释片，MIAMI为美托洛尔平片,足量美托洛尔对中、西方人群的耐受性无明显差异,小 结,最新的研究显示，PCI时代，受体阻滞剂可增加ACS患者的临床获益然而，China PEACE研究显示，我国受体阻滞剂使用现状与指南推荐差距较大；2001-2011十年间，受体阻滞剂使用率无显著改善，使用剂量远远低于指南推荐剂量最新的OBTAIN研究证据等级不够，在受体阻滞剂的剂量管理方面存在一定缺陷探寻机制，48小时内足量使用受体阻滞剂，临床获益显著，安全耐受,
