第三章液体制剂课件.ppt

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1、第三章 液体制剂,一、液体制剂的特点和质量要求二、液体制剂的分类,第一节概述,液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。,一、液体制剂的特点和质量要求,（一）液体制剂的特点优点 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散 度大，吸收快， 能较迅速地发挥药效。 给药途径多，即可内服，也可外用。 易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿 和老年患者。 能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂 浓度而减少刺激性。 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高 药物的生物利用度。, 药物分散度大，又受分散介质的影响易引起 药物的化学降解，使药效降低甚至失效。 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不

2、 方便。 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。 非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散 粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的 物理稳定性问题。,缺点,（二）液体制剂的质量要求,均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变；包装容器应方便患者用药。,二、液体制剂的分类,按分散系统分类,按给药途径分类,均相液体制剂,非均相液体制剂,内服液体制剂,外用液体制剂,（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂,又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散

3、微粒小于1nm。,包括由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液（又称亲液胶体或缔合胶体溶液）。分散相微粒大小在1100nm范围。,不同分散体系中微粒大小及其特征,（二）按给药途径分类,1.内服液体制剂,2.外用液体制剂,（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦 剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、 滴眼剂、洗眼剂、 含漱剂、滴耳剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。,滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,一、液体制剂常用溶剂二、液体制剂常用附加剂,增溶剂、助溶剂、潜溶剂防腐剂、矫味剂、着色剂,

4、水； 甘油； 二甲基亚砜； 乙醇； 丙二醇； 聚乙二醇；脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯,一、液体制剂常用溶剂,选择溶剂的条件：, 对药物具有较好的溶解性和分散性；, 化学性质稳定，不与药物或附加剂 发生反应；, 不影响药效的发挥和含量测定；, 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。,溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极性溶剂 ： 水； 甘油； 二甲基亚砜； 半极性溶剂： 乙醇；丙二醇；聚乙二醇；非极性溶剂 ： 脂肪油； 液体石蜡； 乙酸乙酯,极性溶剂 水(water),水为最常用的极性溶剂，无药理作用，因常水中含有较多杂质，配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或纯化水，不宜使用常水

5、。水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，在一定比例时作为潜溶剂可增加难溶性药物的溶解度。但许多药物在水中不稳定，尤其是容易水解、氧化的药物；水性制剂易霉变，不宜长期贮存。,极性溶剂 甘油（丙三醇，glycerin）,甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜（相当于蔗糖甜度0.6倍），毒性小，可内服也可外用。能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，略溶于丙酮，在氯仿、乙醚、挥发油或脂肪油中均不溶。甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常

6、作这些药物的溶剂。 甘油可供内服和外用。在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味并能防止鞣质的析出。在外用液体制剂中，甘油常作为粘膜、皮肤用药物的溶剂，如碘甘油、硼酸甘油、软膏剂等。无水甘油对皮肤有脱水和刺激作用，含水10%甘油对皮肤和粘膜无刺激性。 含甘油30%以上有防腐作用。,极性溶剂 二甲基亚砜 (DMSO),为无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，有强吸湿性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它的2.16%水溶液与血浆等渗，其水溶液冰点很低，浓度60%时可降低水的冰点到-80，故有较好的防冻作用。 本品溶解范围很广，对水溶性，脂溶性及许

7、多难溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油的药物，在本品中往往可以溶解，许多无机盐也能溶于其中，故有“万能溶剂”之称。 本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。,半极性溶剂 乙醇(alcohol),我国药典收载的乙醇是指95%(v/v)的乙醇。乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。 20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。 有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧，成本高。为防止乙醇挥发，其制剂应密闭贮存。乙醇与

8、水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20)后再调整至规定浓度。,半极性溶剂 丙二醇(propylene glycol),药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无嗅，味微甜，有引湿性。 性质基本上与甘油相同，但粘度、毒性和刺激性均较甘油小。其溶解性能好，能溶解很多药物如磺胺类药、局部麻醉药、维生素A、维生素D、性激素、氯霉素及很多挥发油，能与水、甘油、乙醇混溶，还能溶解于乙醚、氯仿中，但不能与脂肪油混溶。 一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。 当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。 一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或

9、粘膜吸收的渗透促进剂。,半极性溶剂 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG),其通式为H(OCH2CH2)nOH, n4。聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性。 液体制剂中常用的为聚乙二醇300600，本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度。 本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物。 对一些易水解药物有一定的稳定作用。在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。,非极性溶剂 脂肪油 (fatty oils),

10、常用的非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油。 脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物，不能与水、乙醇等极性溶剂相混溶。 多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。 脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。,非极性溶剂 液体石蜡(liquid paraffin),是从石油产品中分离得到的液态饱和烃的混合物，为无色无嗅无味的粘性液体，有轻质和重质两种，前者密度为0.8280.860g/cm3，多用于外用液体制剂；后者密度为0.8600.890g/cm3，常用于软膏剂。

11、本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。 化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，产生不快嗅味，日本药局方和FDA准许添加维生素E 10ppm作抗氧剂。 本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。可作口服制剂和擦剂的溶剂。,非极性溶剂 乙酸乙酯,为无色油状液体，微臭。相对密度（20）为0.8970.906g/cm3。 有挥发性和可燃性。 在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。 本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。,三、液体制剂常用附加剂,增溶剂助溶剂潜溶剂防腐剂矫味剂着色剂其它,聚山梨酯类聚氧乙烯脂肪酸酯类,有机酸及其钠盐酰胺类化合物,乙醇、甘油

12、、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂,对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐,甜味剂、芳香剂 、胶浆剂、 泡腾剂,天然色素 、 人工合成色素,H 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂,（一）增溶剂(solubilizer),增溶(solubilization),某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。,增溶剂,具有增溶能力的表面活性剂,增溶量,每1g增溶剂能增溶药物的克数,HLB,聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等,亲水疏水平衡值，也称水油度.是用来表示表面活性剂亲水或亲油能力大小的值。,“煤酚皂”溶液,煤酚在水中,3%左右,肥皂溶液中，50%左右,（二）助

13、溶剂(hydrotropyagent),助溶,指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。,助溶剂,当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时,形成可溶性分子络合物 形成复盐形成分子缔合物,常用助溶剂,有机酸及其钠盐酰胺类化合物,碘化钾与碘12950 5%,乙二胺与茶碱1120 15,苯甲酸钠与咖啡因150 11.2,苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸,乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺,（三）潜溶剂(cosolvent),潜 溶,当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶

14、解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶.,（与水）潜溶剂,乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇,甲硝唑,水中溶解度为10%(W/V)水-乙醇混合溶剂50%(W/V),（四）防腐剂（preservation),对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸及其盐 山梨酸及其盐 苯扎溴胺 醋酸氯己定 其它,防腐剂 对羟基苯甲酸酯类,对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱。对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。 抑菌

15、作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小。 几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用时最多，其浓度均为0.01% 0.25%。 另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。,防腐剂 苯甲酸及其盐类, 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20)，乙醇中为43%(20)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的p

16、H值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。 本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%0.25%。其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。,防腐剂 山梨酸及其盐类,本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。熔点134.5，对光热稳定。 对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%0.3%，最低抑菌浓度为8001200

17、g/ml。 山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值3-4.5最佳。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。,防腐剂 苯扎溴胺,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。 本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%0.1%。,防腐剂 醋酸氯己定,醋酸氯己定（chl

18、orhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%。,防腐剂 其他防腐剂,20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。 0.05%薄菏油、0.01%的桂皮醛、 0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil） 等也有一定防腐作用。 ,（五）矫味剂,甜味剂,芳香剂,胶浆剂,泡腾剂,蔗糖 、 甜菊甙、糖精钠、阿司帕坦,天然香料和人工香料,羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、琼脂、明胶,碳酸氢盐+有机酸 二氧化碳,甜味剂蔗 糖,是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙

19、皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。 应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出。,甜味剂甜菊甙（stevioside）,是从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中 提取得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结 晶性粉末，易潮解，无臭，有清凉甜味，甜度比 蔗糖大约300倍。难溶于水（约1：1000），微溶 于乙醇，加热与遇酸不变化。常用量为0.025% 0.05%（相当于蔗糖浓度510%）。 本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能， 所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜 味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。,甜味剂糖精钠（saccharin sodium）,由糖精（

20、邻磺酰苯甲酰亚胺）加碳酸氢钠制得，为无色或白色结晶性粉末，无臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖的200700倍，常用量为0.03%（相当于蔗糖浓度10%），常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。, 甜味剂阿司帕坦（aspartame）,也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USPXXIII版及中国药典2000、2005年版，其甜度为蔗糖的150200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者，国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。,2. 芳香剂,天然香

21、料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方橙皮醑等，动物性香料如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。 人工合成香料按化合物分类有醇、醛、 酮、酸、酯、胺、醚、酚、内酯、萜、缩醛等香料，使用最多的是酯类。 香精又称调合香料,3. 胶浆剂,胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而 可矫味，多用于矫正涩酸味。 对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中 加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊 甙可增加矫味作用。 常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、 琼脂、明胶等。,4. 泡腾剂,制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，常用于苦味、涩味、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。,（五）其它,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。 ,