《液体制剂简化》PPT课件.ppt

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1、第二章 液体制剂,主要教学内容（2+1学时）,第一节 概 述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节 高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 其它给药途径用液体制剂,掌握液体制剂的定义、特点、分类以及质量要求 掌握液体制剂常用的溶剂和附加剂的基本概念，熟悉液体制剂常用的溶剂和附加剂 掌握低分子溶液剂、高分子溶液剂、溶胶剂、混悬剂和乳剂的基本概念，熟悉上述液体制剂的基本处方、制备要求以及质量评价指标等,本章学习要求,液体制剂(Liquid pharmaceutical preparations)是指将药物以不同的分散方法和不同的分散程度分散在适宜

2、的分散介质中制成的液体形态的制剂。具体包括均相液体制剂(低分子溶液剂、高分子溶液剂)和非均相液体制剂(溶胶剂、混悬剂和乳剂)。液体制剂给药途径：内服和外用 注意：注射用液体制剂不属于本章液体制剂范畴,第一节 概 述,1.液体制剂的特点和质量要求,1.1 液体制剂的特点 液体制剂的优点 液体制剂的缺点,液体制剂的优点,药物的分散度大，吸收快，同相应固体剂型比较能迅速发挥药效 能减少某些药物的刺激性，有些固体药物制成液体制剂后通过调整制剂浓度可减少刺激性 易于分剂量，服用方便，特别适用于儿童与老年患者 给药途径广泛，可内服，也可外用，液体制剂能够深入腔道，适于腔道用药，如灌肠剂、滴鼻剂等 与固体制

3、剂比较，可以提高部分药物生物利用度,液体制剂的缺点,对于均匀性液体制剂，药物分散度大，药物在储存过程中易氧化和化学降解 对于非均匀性液体制剂，药物分散度大，易引起物理稳定性问题（如团聚、破乳等）液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂 非水溶剂（如乙醇、丙二醇等）本身具有具有一定药理作用,对部分药物有干扰 成本较固体制剂高,1.2 液体制剂的质量要求,均匀相液体制剂应是澄清澄明的溶液非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确口服的液体制剂应外观良好，口感适宜外用的液体制剂应无刺激性液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变包装容器

4、应适宜，方便患者携带和使用,2.液体制剂的分类,2.1 按分散系统分类 均相液体制剂 非均相液体制剂 2.2 按给药途径分类,均相液体制剂（1）低分子溶液剂（如复方碘溶液剂）（2）高分子溶液剂（如蛋白铁口服液）,均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。,非均相液体制剂,非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1100 nm)，微粒(0.510 m)或小液滴(100 m)分散在分散介质中。属于热力学不稳定体系。（1）溶胶剂（如胶

5、体硫）（2）乳剂（如鱼肝油乳剂）（3）混悬剂（如“美林”混悬剂）,2.2 按给药途径分类,口服液体制剂:如口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂等。外用液体制剂:（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）腔道（直肠、阴道、尿道等）用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。,1.液体制剂的常用溶剂 2.液体制剂的常用附加剂,第二节 液体制剂的溶剂和附加剂,1.液体制剂常用溶剂,1.1 极性溶剂 如：水、甘油、二甲基亚砜1.2 半极性溶剂 如：乙醇、丙二醇、聚乙二醇1.3 非极性溶剂 如：脂肪油、液体石蜡、醋酸乙酯,相关概念在“药物溶液

6、的形成理论”中详细介绍,2.液体制剂常用附加剂,2.1 增溶剂 2.2 助溶剂 2.3 潜溶剂 2.4 防腐剂 2.5 矫味剂 2.6 着色剂 2.7 其它,2.1 增溶剂(solubilizer）：具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂，主要是一些非离子型或阴离子型表面活性剂。被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。2.2 助溶剂（hydrotropy agent）：可与难溶性药物形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物的物质称为助溶剂。2.3 潜溶(cosolvency)和潜溶剂：当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶，

7、这种溶剂称为潜溶剂。,液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因为抗菌药物都有一定的抗菌谱。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害于人体。中国药典2010年版关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求：口服给药制剂：固体制剂每1g含细菌数不得超过1000个，液体制剂每lmL不得过100个；霉菌酵母菌总数不超过100个；不得检出大肠杆菌。,2.4 防腐剂,在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、内服者应无特殊臭味；水中有

8、较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；不影响制剂中药物的理化性质和药理作用；防腐功能不受制剂中药物的影响；对大多数微生物有较强的抑制作用；防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和pH值的影响；长期贮存应稳定，不与包装材料起作用。,防腐剂的质量要求,2.4 防腐剂,常用防腐剂如下：对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸和苯甲酸钠 山梨酸 苯扎溴胺（仅用于外用制剂）其它,对羟基苯甲酸酯类(parabens),又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是

9、因为酚羟基解离所致。本品对大肠杆菌作用最强，广泛用于内服液体制剂中。几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（11）或乙、丁酯（41）合用时最多，其浓度均为0.01%0.25%。,苯甲酸和苯甲酸钠,可内服也可外用，是一种高效的防腐剂。苯甲酸通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%0.1%。其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低。苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸钠其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸,山梨酸,本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。山梨

10、酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。,苯扎溴胺（Benzalkonium Bromide）,又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为无色或淡黄色液体，有芳香气，似杏仁，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的液体制剂防腐剂，常用浓度为0.010.1%。,其 它,醋酸氯乙定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%；20%的

11、乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用；0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。,2.5 矫味剂,内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂 芳香剂 胶浆剂 泡腾剂,2.6 着色剂,着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素。只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。天然色素 人工合成色素 食用色素 外用色素,2.7 其它（稳定剂）,有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见药剂学第七版或第六版相关章节。,第三节 低分子溶液剂,低

12、分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。属于热力学稳定体系。溶液剂 芳香水剂 糖浆剂 醑剂 甘油剂 酊剂,溶液剂,溶液剂(solutions)系指药物溶解于溶剂中形成的澄清透明的液体制剂。溶质:不挥发性的化学药物 溶剂：常用溶剂为水，或乙醇、脂肪油等附加剂：助溶剂、增溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂,主要制备方法,制备方法一：溶解法 药物的称量溶解过滤质量检查包装 取处方总量1234量的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。过滤，并通过滤器加溶剂至全量。过滤后的药液应进行质量检查。制得的药物溶液应及时分装、密封、贴标签及进行外包装。制备方法二：稀释法 先将药

13、物制成高浓度溶液，再用溶剂稀释至所需浓度即得。用稀释法制备溶液剂时应注意浓度换算，挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失，以免影响浓度的准确性。,制备注意点：易溶药物溶解缓慢：粉碎、搅拌、加热；易氧化药物溶解：宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂；易挥发性药物：最后加入，以免因制备过程而损失溶解度较小的药物：先将其溶解后加入其它药物；难溶性药物：加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解,芳香水剂（aromatic waters）,定义：芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓芳香水剂。芳香挥发性药物一般为挥发油。应澄明，必须具有与原有药物相

14、同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。浓度一般都很低，也可以用作其它液体制剂的溶剂（分散剂）和矫味剂。,例：薄荷水【处方】薄荷油2 ml 蒸馏水至1000 ml【制备】取薄荷油，加精制滑石粉15 g，在乳钵中研匀，加蒸馏水1000 ml，振摇10 min后用润湿的滤纸过滤，除滤液混浊可再行滤过，待滤液澄明，由滤纸上加蒸馏水至1000 ml，即得。【分析】（1）薄荷油在水中溶解度为0.05%。（2）滑石粉作薄荷油的分散剂，使其与薄荷油共研时被吸附在滑石粉颗粒周围，加水振摇时，易使挥发油均匀分布于水中以增加溶解速度。同时，滑石粉还具有吸附作用，过量的挥发油再过滤时因吸附在滑石粉表面而被滤除，起到助滤作

15、用。所以，滑石粉不宜过细。（3）本品用于驱风、矫味及溶媒。常用量口服一次1015 ml。,定义：含药物的浓蔗糖水溶液。含糖量不低于45%（g/ml）纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g）主要附加剂为防腐剂：含糖量低的糖浆剂容易增殖微生物，空气中的酵母菌、霉菌对糖浆剂可致发酵、生霉、酸败及产生浑浊现象等。常用羟苯酯类（尼泊金类），其用量不应超过0.05%；苯甲酸和苯甲酸钠，其用量不应超过0.3%，应用这些防腐剂时，应将糖浆剂pH值调至酸性（pH4）,糖浆剂（Syrups）,定义：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。例：碘甘油【处方】碘 1g 碘化钾

16、 1g 纯化水 1ml 甘油 加至 100 ml【制备】取碘化钾加水溶解后，加碘，搅拌使溶解，再加甘油使成100 ml，搅匀即得。【用途】消毒防腐，用于口腔黏膜感染，牙龈炎、牙周炎、冠周炎及牙周炎治后龈袋消炎。【分析】甘油可缓和碘对黏膜的刺激性，易附着于皮肤或黏膜上，使药物滞留患处。,甘油剂（glycerins）,酊剂（Tincture）系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，既可内服也可外用，主要用于中药材中活性成分，如藿香正气水。醑剂（Spirits）系指挥发性药物（化学药）的浓乙醇溶液（乙醇含量为60%90%），既可内服也可外用，与芳香水剂类似。涂剂（Paints）系指药

17、物的水性或油性溶液，临用时需用棉花或纱布蘸取涂抹于皮肤或粘膜，多用于口腔、耳鼻喉科疾病的消毒、消炎药物。如复方碘涂剂。,高分子溶液剂：系指高分子药物溶解（无限溶胀）于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。属于热力学稳定体系。,第四节 高分子溶液剂,高分子溶液剂的性质 高分子的荷电性 高分子的渗透压 高分子溶液的粘度与分子量 高分子溶液的聚结性 胶凝性,荷电性正电荷：琼脂、血红蛋白、碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）、明胶、血浆蛋白-含氨基（-NH2)，一定条件下带正电荷（-NH3）负电荷：淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、鞣酸、树脂、磷脂、酸性染料（伊红、靛蓝）、海藻酸钠-含羧基（-COOH），一定条件下带负电荷（

18、-COO-)蛋白质分子 NH2-R-COOH 溶液的pH值 等电点：NH2-R-COO-，蛋白质带负电荷 pH值 等电点：NH3+-R-COOH，蛋白质带正电 pH值=等电点：蛋白质不带电，高分子溶液的许多性质发生变化，如粘度、渗透压、溶解度、电导等都变为最小值。,高分子溶液的性质,聚结性稳定性：水化作用+荷电 含大量亲水基团（极性基团-COOH，-OH，-NH2），能发生水化作用，分子周围形成牢固水化膜，阻止质点相互聚集是稳定的主要因素盐析：加入大量电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，高分子凝结而沉淀。电解质离子对亲水胶体的凝结能力（由强到弱）：枸橼酸离子3-酒石酸离子3-

19、SO42-CH3COO-Cl-加入脱水剂（乙醇、丙酮等），破坏水化膜聚结 陈化：放置过程中自发凝结而沉淀絮凝：盐类、pH值、絮凝剂、射线等使高分子化合物凝结沉淀反电荷作用：胃蛋白酶合剂在等电点下带正电，滤纸（带负电）过滤时，电中和使胃蛋白酶沉淀在滤纸上-应先用稀盐酸中和滤纸,高分子溶液的性质,胶溶：形成高分子溶液的过程称为胶溶。溶胀过程：高分子物质在溶解时，首先经过溶胀过程。有限溶胀：水分子进入高分子间空隙，使其体积增大的过程。无限溶胀：水分子不断进入高分子的分子间隙，降低了高分子化合物的分子间力，使溶胀继续进行，最后完全分散在水中形成高分子溶液。,高分子溶液的制备方法,溶胶剂(sols)：系

20、指固体药物的微小粒子（胶粒）分散在水中形成的非均匀相分散体系，又称疏水胶体溶液。溶胶剂中微粒大小一般在1100 nm之间，胶粒是分子的聚集体，有较大的分散度，属热力学不稳定体系。分散介质一般为水,第五节 溶胶剂,溶胶剂的制备方法,分散法 机械分散法（胶体磨法）胶溶法（解胶法）超声分散法 凝聚法 物理凝聚法 化学凝聚法,混悬剂(suspensions)：系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均匀的液体制剂。微粒大小一般在0.510m之间，小者可为0.1m，有的可达50 m或更大，属热力学不稳定体系。分散介质多为水，也可用植物油等。,第六节 混悬剂,凡难溶性药物需制成液体制剂供临

21、床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用；注意：剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬剂。,什么类型的药物需要制备为混悬剂？,Stokes定律：,V=2r2(12)g/9,V：混悬微粒沉降速率；r：混悬微粒半径；：两相密度；：分散介质黏度。,增加混悬剂稳定性的策略：减小混悬微粒粒径减小微粒与分散介质的密度差/增大分散介质的密度增加分散介质的黏度,增加混悬剂稳定性的策略？,在制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒径，还应考虑其粒度分布，其分布范围愈窄愈好；对有多晶型的药物，应选用较稳定的亚稳定型或稳定型；尽量避免用研磨法

22、减小粒径；向混悬剂中加入适量的亲水胶（如阿拉伯胶、甲基纤维素等）或表面活性剂（如Tween 80等），能够延缓或防止微粒增大，增加混悬剂稳定性。如向氯霉素混悬剂中加入Tween 80，可增加其稳定性。,混悬剂的制备原则,助悬剂：增加分散介质的粘度；增加微粒亲水性 低分子：甘油、糖浆（矫味、助悬）高分子：树胶类、纤维素类等润湿剂：降低微粒与介质的界面张力 表面活性剂：吐温类 溶剂类：乙醇、甘油絮凝剂与反絮凝剂 电解质（枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氯化物）,混悬剂的附加剂（稳定剂）,微粒大小的测定（粒径/粒径分布）沉降容积比的测定 絮凝度的测定重新分散试验 Zeta 电位测定 流变学测定,评定混悬

23、剂质量的方法,乳剂(emulsions)又称乳浊液，系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。,第七节 乳 剂,5.1 乳剂种类：普通乳：粒径较大，通常在1100 m范围。亚微乳：粒径在0.10.5 m范围，常作为胃肠外给药的载体；静脉注射脂肪乳也是亚微乳。属热力学不稳定体系。微乳/纳米乳：粒径为0.1 m以下，外观上是透明液体，属热力学稳定体系。,乳剂的特点,乳剂中液滴的分散度很大，有利于药物的吸收和药效的发挥，提高生物利用度；油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且服用方便，如鱼肝油乳剂；水包油型乳剂可掩盖药物的不良味道和不良气味；外用乳剂可改善药物对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激性；静脉注射乳剂注射后分布较快，药效高，有被动靶向性。,第八节 其它液体制剂,搽剂 洗剂 滴鼻剂 滴耳剂 滴牙剂 含漱剂 灌肠剂 涂膜剂,