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1、第二十三章 抗心绞痛药物(anti-anginal drugs or drugs used for treatment of angina pectoris; P249-259),第一节 概 述 一、心绞痛 (angina pectoris) 是缺血性心脏病的常见症状；是由 冠状动脉供血 (供氧) 不足引起的心肌急 剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。冠状 动脉供血不足最常见病因是冠状动脉粥 样硬化或痉挛。 二、心绞痛产生的原因 心肌血氧供给 心肌血氧需求， 需求 供给，代谢物积聚。,三、心绞痛分型 (classification of angina) 1. 稳定型心绞痛 (stable angin
2、a) 诱发原因多为冠状动脉内斑块； 常在劳累或情绪激动时发作。 2. 变异型心绞痛 (angiospastic or variant angina) 常由冠状动脉痉挛所诱发；常在 夜间或休息时发作。,3. 不稳定型心绞痛 (unstable angina) 冠状动脉粥样硬化斑块改变、冠 状动脉血管张力升高和血小板聚集与 血栓形成是其常见诱因；不定时发作； 可恶化导致心肌梗死，也可逐渐恢复 为稳定型心绞痛。,四、决定心肌耗氧量的因素,心室壁张力,1,心率,2,心肌收缩力,3,三项乘积,4,五、防治途径 1. 治疗 心肌氧耗；心肌血供、氧供。 2. 预防 预防动脉粥样硬化； 预防血栓栓塞形成。,六
3、、抗心绞痛药发挥疗效的环节 1. 舒张冠状动脉 解除冠状动脉痉挛或促进侧支循 环形成而增加心肌供血、供氧； 2. 舒张小动脉、小静脉 减轻心脏前、后负荷，室壁张 力而心肌耗氧量；,3. 阻断 1-R HR、抑制心肌收缩力而降低 心肌对氧的需求。 4. 促进脂代谢转化为糖代谢而改善 心肌代谢 5. 抗血小板、抗血栓,冠脉供血不足,心肌缺血缺氧,无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、K+ 等聚积，刺激神经末梢,扩张冠脉,耗氧量,心率,心室壁张力,心肌收缩力,供,需,钙通道阻滞药, -R 阻断药,硝酸酯类,七、常用药物,第二节 硝酸酯类 (nitrate esters) 硝酸甘油 (nitroglycer
4、in; 三硝酸甘油酯) 硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate; 硝酸 异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛) 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate; 鲁南欣康；异乐定；安心脉) 戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate; 硝酸 戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油),其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯 及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。,【chemistry and history】 In China, the old folk remedy for chest pains includes administration of gun
5、 fire powder and soil on the surface of old walls. We know that they contain nitrates. Nitroglycerin was first synthesized in 1846 and still widely used in treatment of angina pectoris. Now, this group drugs include nitroglycerin, isosorbide nitrate, amyl nitrite, etc.,【药理作用】,心室容积缩小,血压下降,心率加快,改变心肌血液
6、重分布，有利于缺血区灌注,【抗心绞痛机制】 硝酸酯类作为 NO 供体，在平滑肌 细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出 NO。NO 的受体是鸟苷酸环化酶 (GC) 活性中心的 Fe2+; 二者结合后激活 GC, 平滑肌细胞内 cGMP 含量。 cGMP激活依赖于 cGMP 的蛋白激 酶，使细胞内 Ca2+, 促使肌球蛋白轻 链去磷酸化 引起血管舒张。,硝酸酯类的作用机制与血管内皮细 胞释放的扩血管物质-血管内皮舒张因子 (endothelium-derived relaxing factor, EDRF) 相同，但硝酸酯类药物本身即是 NO 的供 体，无需借助血管内皮细胞即可产生扩血 管作用，对病
7、变血管仍可产生扩张作用。 另外，硝酸酯类和 NO 均能抑制血小 板聚集和粘附，具有抗血栓形成作用，有 利于由冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛 的治疗。,Ca2+,MLCK- MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP 依赖的 PK,GC,cGMP,硝酸酯类药物,MLCK: 肌球蛋白轻链激酶,【pharmacokinetics】 首过消除 舌下含服 12min 起效，血浆半期为 14min.,【临床应用】 是缓解心绞痛最常用的药物，适用于 各型心绞痛防治。对稳定型心绞痛为首选 药。 另外，也用于急性心肌梗死 、心衰。 释放的 NO 兼有抑制血小板聚集作用。,【不良反应及耐受性】,机制可能与细胞内
8、生成 NO 过程中造成 -SH 耗竭有关。停药后敏感性逐渐恢复。,搏动性头痛,皮肤潮红,直立性低血压,耐受性,其他硝酸酯类的临床应用,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,戊四硝酯,预防心绞痛发作,第三节 -R 阻断剂 普萘洛尔 (propranolol) 美托洛尔 (metoprolol) 阿替洛尔 (atenolol) 拉贝洛尔 (labetalol),【抗心绞痛机制】,1,2,3,4,心肌耗氧量,改善缺血区血液供应,改善心肌代谢,增加组织供血, -R 心肌收缩力 耗氧; HR 耗氧; 舒张期延长 心内膜下区供血.,【临床应用】,阻断 1-R -R 占优势 冠状动脉收缩 心肌供血。,【不良反应】
9、1. 心脏抑制 2. 久用骤停引起心绞痛加剧或心梗 3. 诱发和加重哮喘,硝酸酯类与-R 阻断药合用治疗心绞痛的效应 作用 硝酸酯类 受体阻断药 硝酸酯类+受体阻断药动脉压 心率 心肌收缩力 抑制或不变射血时间 缩短 延长 不变舒张期灌流时间 缩短 延长 延长左室舒张末压 不变或降低心脏容积 不变或缩小,硝酸酯类 (N) 及-R 阻断药 (B) 对缺血心脏及外周循环的作用 = 增加，= 降低，= 不变， = 不定,第四节 钙通道阻滞药 硝苯地平 (nifedipine; 心痛定) 维拉帕米 (verapamil; 异搏定或 异搏停) 地尔硫卓 (diltiazem; 硫氮卓酮) 普尼拉明 (p
10、renylamine; 心可定) 哌克昔林 (perhexiline; 双环己哌啶),【抗心绞痛机制】 降低心肌耗氧量; 扩张冠脉，开放侧支循环; 保护缺血心肌细胞.,与-R 阻断药比较钙通道阻滞药的优点 松弛支气管平滑肌，对伴有哮喘的 心绞痛有效; 舒张冠脉，增加心肌供血; 抑制心肌作用弱、舒张外周血管， 增强心脏泵血功能; 适用于伴有外周血管痉挛性疾病 的心绞痛患者.,【临床应用】 各型心绞痛均有效，尤其适用 于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞 痛；因其有显著解除冠状动脉痉挛 的作用。 与 -R 阻断剂合用效果显著。,第五节 其他抗心绞痛药物 双嘧达莫 (dipyridamole; 潘生丁)
11、尼可地尔 (nicorandil) 吗多明 (molsidomine) 地拉卓 (dilazep) ACEI,双嘧达莫 (dipyridamole) 能抑制心肌细胞对腺苷的摄取，并减 少磷酸二酯酶对 cAMP 的降解，二者的共 同作用使冠脉扩张，且主要扩张冠脉的小 阻力血管。心肌缺血时，处于缺血区的阻 力血管由于缺氧已呈现代偿性的扩张状态， 故此时应用本药只能扩张非缺血区的阻力 血管，造成“窃血”现象，减少了缺血区的 血液供应，不利于心绞痛的治疗。,尼可地尔 (nicorandil) 是一新型血管扩张药。通过增加细 胞内 cGMP 的生成和钾通道激活作用， 较强地扩张冠脉的输送血管，无“窃血”
12、 现象。临床适用于缓解冠脉痉挛引起的 心绞痛，不易产生耐受性。较大剂量时 能显著扩张外周动脉，可用于高血压的 治疗。,第六节 心绞痛的联合用药 联合用药是心绞痛治疗的重要措施， 它可提高疗效，并抵消不良反应。 一、-R 阻断剂和硝酸酯类合用 1. 两类药协同降低心肌耗氧量； 2. -R 阻断剂能对抗硝酸酯类所引起 的反射性 HR和心肌收缩力增强；,3. 硝酸酯类可降低 -R 阻断剂所致的外周 血管阻力增加、心室容积扩大和心室射 血时间延长； 4. 两类药合用可互相取长补短，合用时用 量减少，副作用也减少； 5. 合用时宜选用作用时间相近的药物，通 常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。,二、硝酸酯类
13、和钙通道阻滞药合用 两类药合用后扩张血管作用; 硝 酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药 主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作 用；因此，两类药合用既合理，又有效。 注意：硝苯地平可导致反射性心动 过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝 酸酯类合用时要慎重。 此类联合用药最 好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型 钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良 好疗效。,三、钙通道阻滞药和 -R 阻断剂合用 二者合用对降低心肌耗氧量起协同 作用；特别是硝苯地平与 -R 阻断剂合 用更安全。 -R 阻断剂可消除钙通道阻滞药引 起的反射性心动过速；钙通道阻滞药可 抵消 -R 阻断剂的收缩血管作用。临床 证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动 时 HR 显著加快者最适宜。,硝酸酯类、-R 阻断剂和钙通道阻滞剂对心脏的影响,地尔硫,三种钙拮抗药心血管效应的比较,0-5 指作用强度由弱到强的程度,地尔硫,钙拮抗药的治疗应用比较,+ 很常用，+ 常用，+ 可用，- 不用。,结 束,
