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1、第二十八章 抗心绞痛药物(Drugs used for treatment of angina pectoris),教学目的、要求 1掌握硝酸甘油、普萘洛尔和钙拮抗 剂抗心绞痛作用机制和临床应用。 2熟悉硝酸甘油和普萘洛尔合用的优 缺点。 3了解心绞痛的发生基础及心绞痛的 临床分类。,第一节 概 述 一、心绞痛 (angina pectoris) 是由冠状 A 供血 (供氧) 不足引起的 心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征； 常见于冠状 A 粥样硬化性心脏病。 二、心绞痛分型 (classification of angina) 1. 稳定型心绞痛 (stable angina) 诱发原因多为
2、冠状动脉内斑块；常 在劳累或情绪激动时发作。,2. 不稳定型心绞痛 (unstable angina) 冠状 A 粥样硬化斑块改变、冠状 A 血管张力升高和血小板聚集与血栓形成是 其常见诱因；不定时发作；可恶化导致心 肌梗死，也可逐渐恢复为稳定型心绞痛。 3. 变异型心绞痛 (angiospastic or variant angina) 常由冠状 A 痉挛所诱发；常在夜间 或休息时发作。,三、心绞痛产生的原因 心肌血氧供给 心肌血氧需求， 需求 供给，代谢物积聚。 四、防治途径 1. 治疗 心肌氧耗，心肌血供、氧供。 2. 预防 预防 A 粥样硬化，预防血栓栓塞形成。,五、抗心绞痛药物发挥疗
3、效的环节 1. 舒张冠状动脉 (artery, A) 解除冠状 A 痉挛或促进侧支循 环形成，增加冠状 A 供血、供氧； 2. 舒张静脉 (vein, V)、A 减轻心脏前、后负荷，室壁 张力，心肌耗氧量；,3. 阻断 1-R HR、抑制心肌收缩力，降低 心肌对氧的需求。 4. 抗血小板、抗血栓。,第二节 硝酸酯类 (nitrates) 硝酸酯类包括 硝酸甘油 (nitroglycerin; 三硝酸甘油酯) 硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate; 硝酸 异山梨醇；硝酸脱水山梨醇酯；消心痛) 单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate; 鲁南欣康；异乐定；
4、安心脉) 戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate; 硝酸 戊四醇酯；硝酸季四醇；长效硝酸甘油),其中硝酸甘油最常用，戊四硝酯 及供吸入用的亚硝酸异戊酯已少用。,硝酸甘油 (nitroglycerin) 【药理作用】 1. 舒张全身 V、A，降低心肌耗氧量 治疗量硝酸甘油能舒张血管平滑 肌，使全身血管舒张。 舒张 V 最显著 回心血量 前负荷心室容积室壁张力; 舒张 A 外周阻力 BP 后负荷 射血阻力.,2. 舒张冠状 A, 增加缺血区血液灌注 小剂量能解除冠状 A 痉挛，增加血供； 能选择性舒张心外膜血管和冠状 A 狭 窄部位的侧支循环，迫使血流从输送 血管经侧支
5、血管较多地流入缺血区， 增加缺血区供血量。,3. 降低左室充盈压，增加心内膜供 血，改善左室顺应性 舒张容量血管 回心血量 心室舒张末期内压 室内压对 心内膜下层血管的压迫 血流从 心外膜更多地流入心内膜下层 心肌缺血区灌注量。,4. 保护缺血心肌细胞，减轻缺血损伤 硝酸甘油释放一氧化氮 (nitric oxide, NO), 促进内源性的 PGI2、降钙素基因 相关肽等的生成和释放，这些物质对心 肌细胞均具有直接保护作用。,【抗心绞痛机制】 硝酸甘油作为 NO 供体，在平滑肌 细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出 NO。NO 的 R 是鸟苷酸环化酶 (GC) 活 性中心的 Fe2+, 二者结合
6、后可激活 GC, 细胞内 cGMP 含量，激活依赖于cGMP 的蛋白激酶， 细胞内 Ca2+ 释放和外 Ca2+ 内流，使细胞内 Ca2+, 促使肌球 蛋白轻链去磷酸化 引起血管舒张。,【Pharmacokinetics】 Nitrates have very low bioavailability (strong first pass effect) after given orally, because there exist organic nitrate reductase in the liver, which is responsible for inactivation of n
7、itrates. Sublingual and other parenteral route for drug administration are necessary. After absorbed, the unchanged nitrate compounds have short half lives about 2-8 minutes. Excretion is mainly performed by kidneys in the form of glucuronide derivatives. 5-mononitrate, an active metabolite of isoso
8、rbide dinitrate is available for clinical use and has a bioavailability of 100%.,【临床应用】 各型心绞痛的治疗、预防首选；另 外，也用于急性心肌梗死、心衰。释放 的 NO 兼有抑制血小板聚集作用。 【不良反应】 1. 血管舒张反应：最常见。 面红、头痛、眼内压升高，大剂 量体位性低血压，反射性 HR;,2. 耐受性 连续用药产生，停药1-2W 可恢复。 可能机制：细胞内生成 NO 需要 -SH, 硝酸酯类细胞内的-SH 氧化，造 成 -SH 耗竭。 克服方法：调整给药剂量，减少 给药频率；采用最小剂量及间歇给药
9、法；用药间隔时间应超过 8h; 给予含 巯基的药物。 3. 超大剂量：高铁血红蛋白血症。,硝酸异山梨酯 (isosorbide dinitrate) 作用及机制与硝酸甘油相似；但作 用较弱，起效较慢，作用维持时间较长； 经肝代谢生成的异山梨醇-2-单硝酸酯和 异山梨醇-5-单硝酸酯，它们仍具有扩张 血管及抗心绞痛作用。单硝酸异山梨酯 (isosorbide mononitrate) 其作用与应用和硝酸异山梨酯相似。,第三节 -R 阻断剂 【抗心绞痛机制】 1. 降低心肌耗氧量 1-R 阻断 心肌收缩力 HR BP 左心室后负荷 心肌耗氧量。,2. 改善心肌缺血区血液供应 -R 阻断 心肌耗氧量
10、，通过 冠脉血管的自身调节机制，非缺血 区的血管阻力，而缺血区的血管 则由于缺氧呈现代偿性扩张状态 促使血液流向已代偿扩张的缺血区 缺血区血流量； 1 R 阻断 HR 心舒张期 冠脉灌注时间 有利于血液从心外 膜流向心内膜缺血区 缺血区血供.,3. 改善心肌代谢 阻断 R 抑制脂肪分解酶活性 心肌游离脂肪酸含量； 改善心肌缺血区对 glucose 摄取， 保护缺血区线粒体的结构和功能， 维护缺血区 ATP 产生和能量供应； 促进氧从组织中 Hb 分离组 织供氧 改善心肌代谢。,【临床应用】 -R 阻断剂适用于对硝酸酯类不敏 感或疗效差的稳定型心绞痛，使发作次 数减少，对伴有心律失常及高血压者尤
11、 为适用。 普萘洛尔与硝酸甘油合用多用于稳 定型及不稳定型心绞痛；可降低硝酸甘 油用量、减少心绞痛发作次数。 普萘洛尔亦可与硝苯地平合用。,【注意事项】 普萘洛尔禁用于变异型心绞痛。 阻断 1-R -R 占优势 冠状 A 收缩 心肌供血。,硝酸酯类 (N) 及-R 阻断药 (B) 对缺血心脏及外周循环的作用 = 增加，= 降低，= 不变， = 不定,第四节 钙通道阻滞药 代表药物为 维拉帕米 (verapamil; 异搏定或 异搏停) 地尔硫卓 (diltiazem; 硫氮卓酮) 氨氯地平 (amlodipine; 络合喜) 硝苯地平 (nifedipine; 心痛定) 哌克昔林 (perhe
12、xiline; 双环己哌啶) 普尼拉明 (prenylamine; 心可定),【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量 阻断 Ca2+ 内流，舒张阻力血管 后负荷，心肌收缩力, HR, 心室作功心肌耗氧量。 2. 增加缺血区血流量 扩张冠状 A，解除血管痉挛 侧支循环，缺血区血流量，改 善供血和供氧。,3. 保护缺血的心肌细胞 心肌缺血 Ca2+ 在细胞内聚集 细胞内 Ca2+ 超负荷 线粒体肿胀 氧化磷酸化功能丧失。 本药阻断 Ca2+ 内流，保护了线 粒体的结构和功能，使缺血心肌得 以存活 保护心肌细胞作用。,【临床应用】 各型心绞痛均有效，尤其适 用于变异型心绞痛，因其有显著 解除冠状 A 痉
13、挛的作用。 与 -R 阻断药合用效果显著。,硝酸酯类、 -R 阻断剂和钙拮抗剂对心脏的影响,地尔硫,三种钙拮抗药心血管效应的比较,0-5 指作用强度由弱到强的程度,地尔硫,钙拮抗药的治疗应用比较,+ 很常用，+ 常用，+ 可用，- 不用。,第五节 其他抗心绞痛药物卡维地洛 (carvedilol) 是去甲肾上腺素能神经阻断药。因 其既能阻断 1、2 和 受体，又具有一 定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心 功能不全和高血压的治疗。,尼可地尔 (nicorandil) 吡那地尔 (pinacidil) 克罗卡林 (cromakalim). 吗多明 (molsidomine),第六节 心绞痛的联合用
14、药 联合用药是心绞痛治疗的重要措施， 它可提高疗效，并抵消不良反应。 一、-R 阻断剂和硝酸酯类合用 1. 两类药协同降低心肌耗氧量； 2. -R 阻断剂能对抗硝酸酯类所引起 的反射性 HR和心肌收缩力增强；,3. 硝酸酯类可降低 -R 阻断剂所致的外周 血管阻力增加、心室容积扩大和心室射 血时间延长； 4. 两类药合用可互相取长补短，合用时用 量减少，副作用也减少； 5. 合用时宜选用作用时间相近的药物，通 常以普萘洛尔与硝酸异山梨酯合用。,二、硝酸酯类和钙通道阻滞药合用 两类药合用后扩张血管作用; 硝 酸酯类主要作用于静脉；钙通道阻滞药 主要扩张小动脉，且有较强的扩冠脉作 用；因此，两类药
15、合用既合理，又有效。 注意：硝苯地平可导致反射性心动 过速、头痛和皮肤潮红；因此，它与硝 酸酯类合用时要慎重。 此类联合用药最 好选用作用缓和的钙通道阻滞药或新型 钙通道阻滞药，如氨氯地平，可取得良 好疗效。,三、钙通道阻滞药和 -R 阻断剂合用 二者合用对降低心肌耗氧量起协同 作用；特别是硝苯地平与 -R 阻断剂合 用更为安全。 -R 阻断剂可消除钙通道阻滞药引 起的反射性心动过速；钙通道阻滞药可 抵消 -R 阻断剂的收缩血管作用。临床 证明这种联合对心绞痛伴高血压及运动 时 HR 显著加快者最适宜。,思 考 题 1试述硝酸甘油、抗心绞痛的作用 机制和临床应用。 2硝酸甘油、-R 阻断剂和钙拮抗剂 的抗心绞痛作用有何异同？ 3试述硝酸甘油和普萘洛尔合用于 抗心绞痛的优缺点。,结 束,
