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1、第十三章新药设计与开发,Drug Design and Discovery,第一节药物作用的生物学基础,Biological Basis for Drug Action,药物分类,根据分子水平上的作用方式 非特异性结构药物: 药理作用与化学结构类型的关系较少 主要受药物的理化性质的影响 特异性结构药物: 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关,区别的本质,非特异性结构药物 不与受体结合特异性结构药物 与受体结合,一、药物作用的生物靶点,与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点,靶点的种类,受体酶离子通道核酸,二、药物作用的体内过程,动力学时相：药物到达作用部位
2、的浓度药效学时相：药物与生物靶点的特异性结合,药物的动力学时相,药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关,药物的药效学时相,依赖于药物的特定的化学结构空间互补性结合点的化学键合,三、药物一受体作用的化学本质,共价键非共价键离子键范德华力 疏水结合 氢键电荷转移物,药物-受体相互作用的非共价键类别,氢键,具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键 氢键的键能约为共价键的1/10常存在数量众多的氢键对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大,范德华力,在分子充分接近时产生 苯环与受体的平面区结
3、合可产生相当于一个氢键的力,四、药物立体结构对药效的影响,几何异构光学异构,1、几何异构,产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异,2、光学异构,光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质 但其生理活性则有不同的情况,1）药理活性相同,在有些药物中，光学异构体的药理作用相同 （S）和（R）氯喹具有相同的抗疟活性,2）作用相同，强度不同,D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体 强 800倍 D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-体 强
4、 1220倍,三点与受体结合,药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求 通过三点与受体结合,肾上腺素与受体结合示意图,D-（-）肾上腺素与受体 三点结合1）氨基2）苯环及其二个酚羟基3）侧键上的醇羟基 L-异构体 只能 有两点结合,3）一个有活性，一个无活性,氯霉素1R2R（）,4）相反的活性,扎考必利（R）体为5-HT3受体的 拮抗剂 （S）体为5-HT3受体的 激动剂依托唑啉 （-）-具有 利尿作用 （+）- 有抗利尿作用,主要学习内容,1、药物分类2、药物作用的体内过程3、药物立体结构对药效的影响4、药物一受体作用的化学本质 共价键、氢键,第二节 新药开发的基
5、本途径与方法,the Approach and Methods in Drug Research,新药研究的现状,现使用的有近4000个化学药物每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓随着药物数量的增加对治疗要求的提高,新药开发的两阶段,先导化合物的发现（Lead Generation）先导化合物优化（Lead Optimization） 两者相辅相成,先导化合物,有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点,一、先导化合物的发现,1、从天然资源得到先导化合物 2、以现有的药物作为先导物 3、用活性内源性物质作先导化合物 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,1、从天然
6、资源得到先导,植物微生物动物,植物成份作先导,从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用,结构优化,蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,微生物资源,可得新药和供研究用的先导化合物得到抗感染药物以外的新药,抗感染药物,用对b-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同b-内酰胺酶作区别实验得强力抑制b-内酰胺酶活性的药物,2、以现有的药物作为先导物,（1）、用药物的副作用开发新药（2）、通过药物代谢研究得到先导物（3）、以现有突破性药物作先导,（1）、用药
7、物的副作用开发新药,药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药,从磺胺的副作用得到新药,（2）、药物代谢研究得到先导物,体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物,（2）、药物代谢研究得到先导物,药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物,活性代谢物作药物,抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快,（3）以突破
8、性药物作先导,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物,“Me-too”药物,特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究,“Me-too”药物,知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义,“Me-too” 研究要点,找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或
9、有药代动力学特色的药物,3、用活性内源性物质作先导化合物,（Rational Drug Design）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂-西咪替丁,4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物,组合化学高通量筛选,组合化学,在1980s初，新药研究的思路组合化学（Combinational Chemistry）对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选,组合化学的化合物库,将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结
10、构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计,高通量筛选,做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选组合化学实施的关键,组合化学 + 高通量筛选,构建大量不同结构的化合物库不进行混合物的分离通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物再确定活性化合物的结构 对无活性的化合物不做分离、结构确证节约大量的人力物力,二、先导化合物的优化方法,采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构
11、效关系研究,1、采用生物电子等排体进行替换,电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体,经典的电子等排体,（1）、一价电子等排体F 、 CL 、 OH 、 NH2 、 CH3（2）、二价电子等排体-O-、 -S-、 -NH-、-CH2-、（3）、三价电子等排体-N=、-CH=（4）、四价电子等排体=C=、=N=、=P=,非经典的电子等排体,（1）、可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2
12、）、环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代保留了多巴胺激动活性,雷尼替丁和法莫替丁,以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强,成功的例子,在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药巴比妥类药物抗代谢类抗肿瘤药物精神病治疗药物,一般方法,利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物,2、前药设计,如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性,在生物体或人体内通
13、过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（Parent Drug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）,前药设计的目的,利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 增加药物的代谢稳定性提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 适应剂型的需要,增加药物的体内代谢稳定性,羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收,雌二醇成酯,雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周,提高药物
14、作用的选择性及疗效,如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。,氮芥成环磷酰胺,本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异,消除苦味的前药,苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉,无味奎宁
15、,利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁适合于小儿应用,增加水溶性的前药,在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。,3、软药设计,“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 “软药” （soft drug）容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积
16、的副作用,阿曲库铵（Atracuriun）,在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒,4、定量构效关系研究,一般的构效关系的研究 (SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR),定量构效关系的建立,在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法,定量构效关系使用的参数,试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系,简介,近三十年来，发表的定量关系式已逾千个 在预测 等方面均取得了一定的成绩 同源物的生物活性药物选择性药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制,计算机辅助药物设计,定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物它极大地推动了新药设计的发展随着计算机与生物科学的长足进步计算机辅助药物设计 应运而生新药设计进入 全新的阶段,主要学习内容,1、先导化合物、发现途径、优化方法2、生物电子等排体3、前药、设计目的4、软药、例子,
