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1、2013.11.12,2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病胆固醇治疗指南,更新背景,围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗致力于更大程度降低ASCVD事件风险基于 “最高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析观察性研究、随访时间18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外,血脂指南更新内容,不再将LDL-C目标值纳入ASCVD一级和二级预防降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小为了实现特定的目标，非
2、他汀药物的过度治疗他汀治疗的强度取代LDL-C目标值明确四类人群的一级和二级预防在可耐受范围内接受最高强度治疗所能达到的水平就是患者治疗的最适目标值明确谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗,四类获益人群,确诊临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）原发性LDL-C190mg/dl（4.9mmol/L）临床无ASCVD的糖尿病，4075岁、LDL-C 70189mg/dl（1.84.9mmol/L）临床无ASCVD或糖尿病，但LDL-C 70189mg/d
3、L，但其10年ASCVD风险7.5%者,应用推荐,ASCVD二级预防临床已诊断ASCVD的患者，若年龄75岁，且无用药禁忌，无论性别，均应启动并长期服用大剂量他汀类治疗（I,A）不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应，可尝试中等强度他汀类治疗（ I,A ）对于75岁以上的老年患者，启动强效或中效他汀类治疗时需权衡心血管获益与药物不良反应风险、药物之间相互作用、患者依从性（a,B）,不同剂量他汀类药物强度,应用推荐强效他汀类治疗,年龄21岁、LDL-C4.9mmol/L患者的一级预防LDL-C4.9mmol/L或甘油三酯（TG）5.6 mmol/L的患者需除外继发性高脂血症（I
4、,B）年龄21岁、LDL-C4.9mmol/L的患者不需评估10年ASCVD风险（I,B）无禁忌需启动强效他汀类治疗不能耐受，则可使用所能耐受的最大强度他汀类治疗，使LDL-C水平至少下降50%（IIa,B）最大强度的情况下血脂仍无法达标，在充分考虑降低ASCVD风险获益、不良反应、药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类类降脂药物强化降脂治疗（IIb,C）,应用推荐中等强度他汀治疗,1.8mmol/LLDL-C4.9mmol/L糖尿病患者的一级预防年龄在4075岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗（I,A）评估10年ASCVD风险7.5%时则要增加他汀类药物治疗强度（a
5、,B）而对于年龄40岁或75岁的糖尿病患者，在决定服药初始剂量、维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益、药物不良反应、药物之间相互作用及患者依从性（a,C）,应用推荐,1.8 mmol/LLDL-C4.9 mmol/L非糖尿病患者的一级预防需评估10年ASCVD风险，以指导他汀类药物治疗强度（I,B）年龄在4075岁之间，若10年ASCVD风险7.5%，需用中到高强度的他汀类药物治疗（I,A）10年ASCVD风险7.5%，中等强度他汀类即可（IIa,B）医生与患者之间应充分沟通，尤其是不在上述4组患者之内的LDL-C4.9 mmol/L者或经定量风险评估后风险较大时（IIb,C）医生
6、应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益、药物不良反应、药物之间相互作用，了解患者的治疗意向（IIa,C）,总 结,糖尿病患者合并动脉粥样硬化疾病（ASCVD) 患者若无禁忌需启动强效他汀类治疗(即可定20mg/立普妥80mg),使LDL-C水平至少下降50%,充分考虑降低ASCVD风险获益;单纯糖尿病患者 LDL-C4.9mmol/L 强效他汀治疗； LDL-C 4.9mmol/L中等强度的他汀类 药物治疗(即可定10mg/立普妥20mg),什么原因让2013ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病胆固醇治疗指南如此关注糖尿病患者呢？,糖尿病患者的主要死亡原因是大血
7、管并发症,冠心病，卒中和外周血管病其它,67%,33%,Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。1 型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,糖尿病患者的死亡原因构成,UKPDS研究显示：LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素,多因素分析后危险因素模式,Adapted from Turner RC et al
8、 BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C每降低1mmol/L ，糖尿病患者血管事件发生风险显著降低,LDL-C每降低1mmol/L ，血管事件发生风险降低的程度,Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Lancet .2008; 371: 11725,糖尿病患者血脂代谢异常特点,4S研究证明：混合血脂异常患者中同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者冠心病风险更高,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者没有主要冠脉事件的比例最低,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者者安慰剂组主要冠脉事件为35.9%单纯LDL
9、-C升高安慰剂组主要冠脉事件为20.8%,Ballantyne CM. et al.Circulation 2001;104;3046-3051.,混合血脂异常患者同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者发生冠心病风险更高（ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与单纯LDL-C升高的患者相比，主要冠脉事件 的发生率增加了15.1%；（ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL-C升高 未接受他汀治疗组相比 ，未发生主要冠脉事件的比例最低；,在糖尿病个体中LDL-C颗粒变成小而密LDL-C，小而密LDL-C数量增加,Adapted from Austin M
10、A, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,小而密的LDL-C水平升高，更易导致动脉粥样硬化。小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB浓度增加，apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分,富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成,Adapted from Syvnne M, Taskinen M-R Lancet 1997;350:SI
11、 20-SI 23. Taskinen M-R et al Ann Med 1996;28:335-340.,TG=甘油三酯; CE = 胆固醇酯; HL =肝脂酶；GGE =梯度凝胶电泳; CETP =胆固醇酯转运蛋白,2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成,McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718. Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.,糖尿病患者的血脂治疗：优先考虑LDL-C，HDL-C、TG为次要矛盾,Haffner SM. Diabetes Care
12、. 2003;26 (suppl 1):S83-86.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,动脉粥样硬化疾病与LDL的关系,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,PDGFFGFM-CSFEF-1,细胞增殖、退化,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,LDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不
13、稳定斑块,破裂斑块,并发症,持续的LDL-C进入在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化的形成,正常动脉,内皮功能不全,斑块破裂/血栓形成,正常血管,脂质沉积,动脉粥样斑块进展,他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展，甚至逆转斑块呢？,LDL-C,LDL-C保持在100mg/dL以下，胆固醇不易流入斑块,粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（）,病变进展,-,1,-,0.5,0,0.5,1
14、,1.5,2,50,60,70,80,90,100,110,120,A,-,Plus2,安慰剂,ACTIVATE1,安慰剂,CAMELOT4,安慰剂,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托伐他汀,平均LDL-C(mg/dl),病变减退,PERISCOPE=吡格列酮,LDL-C100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块,JAMA. 2008;299(13):1561-73,CAMELOT4 placebo,-1.25,-0.75,-0.25,0.25,0.75,1.25,1.75,60,70,80,90,100,110,ILLUSTRATE6 Atorvastatin + torce
15、trapib,ASTEROID3 rosuvastatin,A-Plus2 placebo,ACTIVATE1 placebo,REVERSAL5 pravastatin,REVERSAL5 atorvastatin,ILLUSTRATE6 Atorvastatin,动脉粥样斑块体积改变的百分比 (PAV)* (%),平均LDL-C (mg/dL),进展,逆转,40 60 80 100 120 140 160 180,MARS,PLAC I,LCAS,PLAC I,CCAIT,LCAS,MAAS,MARS,ASTEROIDrosuvastatin,CCAIT,LDL-C (mg/dL),MAA
16、S,每年管腔直径狭窄改变的百分比 (DS),IVUS(2006 ACC published),QCA(2008 ACC published),ASTEROID研究证实：IVUS及QCA测定的结果一致,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.Ballantryne CM. Circulation. 2008;117(19):2458-66.,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考
17、其详细处方信息。,ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。,动脉粥样病变体积百分比的变化（）,1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.; 2 Circulation 2004;110:3372-3377;3 JAMA2006;295 (13):1
18、556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080,病变进展,-1.0,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,50,60,70,80,90,100,110,120,ASTEROID3,瑞舒伐他汀,A,-,Plus2,安慰剂,ACTIVATE1,安慰剂,CAMELOT4,安慰剂,REVERSAL5,普伐他汀,REVERSAL5,阿托伐他汀,平均LDL-C(mg/dL),病变消退,积极降低LDL-C可逆转动脉粥样硬化,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,http:/www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.,FDA报告显示：降低LDL-C50% 仅有瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg,
