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1、第13章利尿药Diuretics and osmotic diuretics,本章学习要点：1.了解尿液是如何形成的，肾脏对尿液的浓缩和稀释过程；2.常用利尿药的利尿作用点、作用机制及产生哪些不良作用；3.临床治疗哪些病症，应用时注意些什么？4.脱水药的作用机制、适应症和应用注意。,第一节 利尿药（Diuretics）作用的生理、药理基础利尿药是作用于肾脏、促进体内电解质及水的排泄，使尿量增多的药物。分类高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等,一、尿液的生成,（一）肾小球滤过生成“原尿”原尿 ：血液流经肾小
2、球，滤去血浆蛋白和有形成分外而生成的液体。 正常人：24小时肾小球过滤的原尿量达180L，但最终排出的终尿仅为12L，说明约99%的原尿在肾小管被重吸收。原尿量的多少取决于肾血流量及有效滤过压。 哪些因素会增加原尿量？原尿量增加而尿量增加不多，为什么？,（二）肾小管重吸收,1.近曲小管原尿中Na+量的6065%在此段被重吸收，近85% NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。Na+重吸收的方式：通过基侧膜上的钠泵（Na+，K+-ATP酶）驱动肾小管细胞内Na+移入组织间液；管腔膜上的Na+-H+反向转移系统（antiporter）按1：1比例将细胞内的H+分泌到管腔液中，同时将管腔液中的
3、Na+转移至细胞内，再由钠泵转运至组织间液中。,2.髓袢升支粗段髓质和皮质部原尿中30%35%的Na+在此段被重吸收，而不伴有水的重吸收 。 Na+-K+-2Cl-共同转运（Na+-K+-2Cl- cotransport）系统 ；此转运过程缺少其中任何一种离子将会影响其它两种离子的转运。 抑制Na+-K+-2Cl-共同转运，在排出大量NaCl的同时，Mg2+和Ca2+ 排出亦增加 此载体对袢利尿药呋塞米（高效利尿药）等敏感，但不受噻嗪类和留钾利尿药的影响。,髓袢升支粗段对NaCl的再吸收在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。,3.远曲小管及集合管远曲小管可重吸收原尿中的10% Na+。始段主要
4、由位于管腔膜的NaCl协转运载体介导；末段远曲小管则通过传导通道将Na+重吸收 末段远曲小管和集合管重吸收原尿Na+的5%，此过程除继续进行Na+-H+交换外，同时也有醛固酮参与的Na+-K+交换。,二、利尿药作用部位,抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺；作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部，如呋噻米，布美它尼等；作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管，如噻嗪类；作用于远曲小管，拮抗醛固酮作用，如螺内酯作用于远曲小管，阻断Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。,三、各类利尿药利尿作用机制,呋噻米等强利尿药：抑制髓袢升枝粗段Na+- K+- 2Cl共同转运系统Na+重吸收髓袢对尿稀释作用与集合管对尿浓缩作用均排
5、出：Na+ +、K+ +、Cl +、Ca2+ +、Mg2+ +,噻嗪类等中效利尿药 抑制髓袢升枝粗段皮质部（运曲小管开始部）对NaCl重吸收肾稀释功能排出：Na+ +、K+ +、Cl +,弱效利尿药直接或间接抑制远曲小管、集合管的Na+-K+交换而排Na+、保K+,四、常用的利尿药,（一）强效利尿药常用药物： 呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）， 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸）， 布美他尼（bumetanide）， 依托唑啉（etozolin）， 拖拉塞米（torasemide）等。上述药物化学结构各不相同，但其作用部位、作用机制、不良反应以及临床用途基本相似。
6、,利尿作用1. 利尿作用迅速、强大而短暂；2. 在髓袢升支粗段髓质和皮质部抑制Cl-及Na+的再吸收。干扰稀释和浓缩功能，使原尿中的NaCl、 K+排出量明显增多；3. 促进肾素释放，醛固酮增多，加重K+的排泄；4. 降低肾血管阻力，增加肾血流量。,用途1. 心、肝、肾病等各类严重水肿。2. 心衰、急性肺水肿和脑水肿。3. 预防急性肾功能衰竭和治疗急性肾功能衰竭初期少尿。4. 强迫利尿，加快毒物排泄、治疗药物中毒。 0401,不良反应水和电解质平衡紊乱，如低血钾、低 血钠、低血氯性碱中毒、低血容量。2. 大量或快速静注可引起急性听力下降、永久性耳聋。（避免与氨基苷类抗生素合用）3. 高尿酸血症
7、（诱发痛风）。4. 胃肠道反应。,临床常用强效利尿药： 呋塞米、布美他尼（bumetanide），其他强效利尿药： 依他尼酸（etacrynic acid, 利尿酸）， 依托唑啉（etozolin）， 托拉塞米（torasemide）。 药物化学结构各不相同，但其作用部位、作用机制、不良反应以及临床用途基本相似。利尿强度：布美他尼托拉塞米呋塞米,（二）中效利尿药,常用药物： 氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT) 氯噻嗪（chlorothiazide） 氢氟噻嗪（hydroflumethiazide） 苄氟噻嗪（bendroflumethiazide） 环戊噻嗪（cyclo
8、penthiazide） 氯噻酮（chlortalidon）吲达帕胺（indapamide）见第8章,噻嗪类,中效利尿药作用机制： 抑制髓袢升枝粗段皮质部（运曲小管开始部）对NaCl重吸收，不依赖对碳酸酐酶活性的抑制。用药初期：排Na利尿，长期用药：减少血管平滑肌细胞内Ca2+,利尿作用利尿作用中等、缓慢、持久。在髓袢升支粗段皮质部（远曲小管近端）抑制Cl-和Na+的再吸收，并减少尿Ca2+的排出。减少尿崩症病人的尿量。 抗利尿4. 降压作用。,用途 1. 用于各种原因引起的水肿； 2. 尿崩症； 3.高尿钙血症和抑制高尿钙形成肾结石 4. 治疗高血压不良反应 1. 可引起电解质紊乱，低血钾等
9、 2. 潴留现象：血中高尿酸、高钙 3. 代谢变化：高血糖、高血脂 4. 其他：促进动脉硬化、磺胺类过敏症,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide药动药理临床应用不良反应配伍禁忌,药理机制Mechanism of action,初期：排Na+、利尿血容量BP长期： - 排Na+动脉壁细胞内Na+Na+Ca2+交换胞内Ca2+; - 血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性; - 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如缓激肽、前列腺素）.,缺点:,-血K+、Na+、Mg2+ -血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血肾素 -糖耐量( 糖尿病人禁用)高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴
10、有慢性肾功能不良的高血压患者.,吲达帕胺 Indapamide,新型非噻嗪类利尿药。利尿。增加Na+ 、Cl排泄利尿；刺激前列腺素PGE2、 前列环素PGI2 合成，扩张血管(阻滞钙离子内流)，降低血管对缩血管物质的反应性而降压；促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚等；口服吸收完全, 生物利用度较高； 不引起脂质代谢紊乱，但可引起血糖和尿酸升高,，也可引起血钾减低；用于轻、中度高血压，尤其伴高血脂者。,（三）低效利尿药,常用药物：1.醛固酮拮抗剂： 螺内酯（spironolactone）2.阻滞远曲小管Na+通道： 氨苯蝶啶（triamterene） 阿米洛利（amiloride）3.碳酸酐酶
11、抑制药： 乙酰唑胺（acetazolamide）,螺内酯 (Antisterone,安体舒通) 醛固酮对抗药，影响醛固酮作用。作用弱，起效缓慢而持久，排钠留钾； 用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿，如肝性或肾性水肿。 长期应用可致高血钾症，禁用于肾功能不全与高血钾者。,氨苯蝶啶 (Triamterene) 作用和用途与螺内酯类似。 其利尿作用是在远曲小管和集合管上直接抑制Na+的再吸收，并有保钾作用。,常用利尿药比较,第二节 脱水药（渗透性利尿药）osmotic diuretics,脱水药是能使组织脱水的药物常用药物：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等机制：（1）iv.给药，血浆渗透压血容量肾小球滤过率
12、（2）肾小管腔液渗透压，防碍肾小管 对Na+ 、K+的重吸收（3）Na+重吸收入肾髓质集尿管对尿浓缩作用（4）扩张肾血管肾髓质血流Na+、尿素被血液带走肾髓质渗透压,特点,易经肾小球滤过不易被肾小管再吸收多数药物在体内不被代谢不易从血管透入组织液中大剂量脱水药iv血浆渗透压肾小管液渗透压组织脱水，尿量,甘露醇（mannitol）,作用与应用：脱水：治疗脑水肿（首选）及急性青光眼利尿：10 min起效，23h达峰值，Na+、K+、水排出；预防急性肾功能衰竭（1）尿量稀释肾小管中有害物质保护肾小管；（2）改善肾血流动力学，维持肾小球滤过率不良反应：iv太快可致头痛、眩晕、视力模糊禁用于心衰者,病案
13、分析,1998年12月，一位13岁男孩因左眼受伤，视物不清，来某医院就诊。经检查确诊为眼内压增高，并收入院进行治疗。治疗方案：限水摄入，甘露醇静脉滴注。治疗约15天，病人视物清楚，眼内压基本恢复正常，但病人自述腰部疼痛，基本无尿。经B超检查确诊为急性肾功能衰竭。转入肾内科抢救，经连续10天血液透析，病人病情无明显，最后死亡。,讨论：1.该病人治疗方案是否可行？2.该病人出现肾功能衰竭的原因是什么？3.出现肾功能衰竭后，给予血液透析抢救是否合理？4.对于这样一个病人，在治疗过程中应该注意哪些问题？5.教训是什么？,思考题,试述利尿药的分类和作用部位，各类的代表药。利尿药的作用强弱与其作用部位有何关系？利尿药对电解质的排泄有何影响？试述呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯的作用机理、临床应用及不良反应。简述脱水药的临床应用及不良反应。,
