第四章镇静催眠药课件.ppt

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1、第四章 镇静、催眠、抗焦虑和抗癫痫药,（Sedatilve-Hypnotics,Anxiolytics and Antiepileptic Agents),主讲：周惠良,本章学习要求,1.熟悉镇静催眠药、抗癫痫药的结构类型和作用机理。2.掌握苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥纳、地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、唑吡坦、笨妥英纳、卡马西的结构、理化性质及临床用途。3.掌握巴比妥类药物合成通法，苯巴比妥，地西泮的合成，4.掌握镇静催眠药构效关系。,一、概述,1.定义 ：镇静、催眠和抗焦虑药是一类对 中枢神经系统有广泛抑制作用的药物，主要用于治疗神经活动的某些轻度病态兴奋症状。2.作用：镇静药和抗焦虑药可使病

2、人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静，安宁，并使睡眠得到改善。催眠药能进一步抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态，它对失眠患者和正常人都具有催眠作用。,第一节 镇静、催眠和抗焦虑药（Sedative-Hypnotics and Anxiolytics),一、巴比妥类药物（Barbiturates） 苯巴比妥（Phenobarbital)二、苯并二氮杂卓类药物 地西泮（Diazepam）三、其他结构类型药物（Drugs of Other Structure),一.巴比妥类药物（Barbiturates）,1.简介及分类2.巴比妥类药物的结构式3.巴比妥类药物的物理、化学

3、性质4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成6.苯巴比妥（重点）,1.简介,巴比妥类药物都是巴比土酸（Barbituric Acid)的衍生物，系由取代的丙二酸酯与脲缩合制得的环状酰脲，又称丙二酰脲。,巴比妥类药物的分类,巴比土酸本身并无治疗作用，只是其5位次里基的两个氢原子被其他基团取代后才呈现活性。根据取代基不同，其作用有快，慢和久，暂之别，因而可分为长时间、中时间、短时间和超短时间作用的 四种类型,2.巴比妥类药物的主要结构式,巴比妥类药物,3.巴比妥类药物的物理、化学性质,以异戊巴比妥为例,4.巴比妥类药物的代谢（构效关系）,取代基对氧化代谢的稳定性次序：

4、 苯基及饱和烃基不饱和烃基硫原子；因此：,5.巴比妥类药物的合成典型药物的合成,1、合成通法 一般是采用相应原料，先引入取代基，后环合的方法。常用合成方法如下：,2、异戊巴比妥(Amobarbital),化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮（5ethy-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidine-trione）。,本品可采用通法合成，合成路线如下：,3. 若引入仲碳的烃基，除发生正常的取代反应外，卤烃本身还可能发生消除反应和不正常的取代反应，生成相应的烯烃和醚类，影响收率。,遇此情况，可改用相应的酮和

5、氰乙酸乙酯经Knoevenagel反应，生成物氢化后，再引入第二个烃基，制得的取代氰乙酸乙酯在无水乙醇中，以乙醇钠催化与脲缩合，生成含有亚胺基的衍生物，用酸水解，即得相应的巴比妥类药物。,上述中间体的氢化，一般需用贵金属催化，工业生产尚由困难。因此戊巴比妥和司可巴比妥的生产，目前仍采用通法合成，而环己烯巴比妥、己琐巴比妥的生产则通过取代氰乙酸乙酯法合成。,6.苯巴比妥（Phenobarbital）,1,6,2,3,4,5,苯巴比妥的物理、化学性质,化学名为5乙基5苯基丙二酰脲，又称鲁米那Luminal）。本品为白色又光泽的结晶和白色结晶性粉末；无臭，味微苦；饱和水溶液显酸性反应。水仲极微溶解，

6、在氢氧化钠和碳酸钠溶液,中溶解。Mp.174.5178，苯巴比妥的钠盐水溶液pH值为8.510,放置后易水解，产生苯基乙基乙酰脲沉淀而失去疗效。 本品除作为长时间催眠外，还有抗癫痫作用，临床用于治疗癫痫的大发作。,苯巴比妥的优缺点,一、优点：疗效确实，生产简便二、缺点： 1.久用骤停时，会出现“反跳”现象 2.反复用药产生耐药性，且致死量并不显著增加 3.服用过量引起中毒，昏迷、持续缺氧、血压下降。,苯巴比妥的合成,二.苯二氮杂卓类催眠镇静药,苯二氮杂卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些

7、也用作抗癫痫药。 1、发现及基本结构 为1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮 -2-酮衍生物：,于20世纪60年代初合成首次用于临床,氯氮卓,常用苯二氮 类药物,苯二氮卓1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键不稳定，在酸性条件下易发生水解开环，故作用时间较短。可采用拼和杂环的方法增加稳定性，获得强效、长效的药物。,地西泮,硝西泮,奥沙西泮,在1,2位拼入三唑环得:,在4,5位双建拼入四氢噁唑环得:,艾司唑仑,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的

8、苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）, 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazo

9、lam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）, 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,苯二氮卓类药物的结构类型,2、苯二氮杂卓类药物的构效关系,1,2 位拼合三唑环稳定性增加，作用强。,二氮唑环为必须结构,R2为OH，毒性下降，但活性也有所下降。,R3为吸电基，如Cl , BrCF3, NO2 ,活性增加。,4,5 位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。,苯环可被其它芳环取代，如噻吩环、吡啶环，仍有活性。,为必须结构,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩

10、、吡啶等取代，仍有较好活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2） 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5）,3位手性中心

11、与B环构象，对映体活性强弱,3、苯二氮杂卓类的理化性质（1）水解性,遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。4,5位开环和闭环可逆，在酸性或胃液中开环，在碱性 或肠道中可闭环。,3). 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,5、苯二氮

12、杂卓类药物的合成,地西泮（Diazepam ）,又名舒宁，去羟安定。 化学名：7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮（5-phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaze-pine-2-one）。,其合成方法有多种，目前主要采用以对硝基 氯苯和苯乙腈为原料，经缩合、扩环、环合制备。,反应机制：,+,ZnCl2,200,H2NOH,HCl,C2H5OH,回流,ClCH2COCl,冰HOAc,50,NaOH,(CH2)2SO4,PCl2,三、其他结构类型药物（Drugs of Other Struct

13、ure）,在寻找非巴比妥类催眠药物的过程中，合成了一系列具有内酰胺结构的杂环化合物，例如在哌啶二酮、喹唑酮衍生物中发现不少具有镇静、催眠作用的药物。,三 .其它镇静催眠药,(一)氨基甲酸酯类,甲丙氨酯（Meprobamate），又名安宁、眠尔通。大剂量催眠，主要用于肌松、抗焦虑。,罗巴辛（Robaxin），用于催眠镇静。,(二)、哌啶二酮类,格鲁米特（Glutethimide），又名导眠能，用药较安全，副作用少。,甲乙哌酮（Methaqualone）、甲普龙作用较好，但可产生耐药性。,(三)、喹唑酮类,R= CH3 甲喹酮（Methaqualone）安眠酮R= Cl 甲氯喹酮（Mecloqua

14、lone）,美介眠,哌啶二酮类格鲁米特的类似物美介眠为中枢兴奋药，能对抗巴比妥的作用，可用作这类药物中毒时的解毒剂。,哌啶二酮类丁螺环酮,化学名 8-4-4-(2-嘧啶基)1-哌嗪-8-氮杂4,5癸烷-7,9-二酮盐酸盐,mp.201.5202.5,HCL,3. 其它类镇静催眠药（1）,醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1,咪唑并吡啶类,唑吡坦 Zolpidem,3. 其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gl

15、y-Glu褪黑素 Melatonin,第二节 抗癫痫药,癫痫属神经科常见疾病，发病率较高；多种原因所致大脑某些神经细胞群异常放电，向周围扩散，引起临床症状发作。癫痫病的治疗主要靠药物治疗。 抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。 按化学结构分类，用于临床的抗癫痫药有：巴比妥类及其同型物，乙酰脲类，苯二氮杂卓类，二苯并氮杂卓类，脂肪羧酸类、GABA类似物、磺酰胺等类。,抗癫痫药 Antiepileptics,巴比

16、妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发

17、小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuxim

18、ide 1960年 小发作首选,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）,开环类似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,3、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮 Lorazepam,4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（1）,丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱

19、低毒增加脑内GABA浓度,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）,GABA体内生物合成及代谢,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,拟GABA药物,卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,Halogabide的脑内代谢,5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫,6、磺酰胺类抗癫痫药,7、其它类型抗癫痫药（1）,7、其它类型抗癫痫药（2）,一、巴比妥类及其同型物,二。乙内酰脲类,R X H O 苯巴比妥(Phenobarbital) CH3 O 甲苯比妥（Mephobarbital） H 2H 扑

20、米酮（Primidone，扑痫酮）,R1 R2 H C2H5 尼凡拿（Nivanol），最早应用， 毒性大，已淘汰。 H Ph 苯妥因（Phenytoin ）C2H5 H 乙苯妥因（Ethotoin）,三、噁唑酮类和丁二酰亚胺类,将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代，分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。,三甲双酮（Trimethadione）由于对造血系统毒性较大，效果差，仅作为三线药物用于癫痫小发作。,R1 R2 R3CH3 C6H5 CH3 甲琥胺（Methsuximide） H C2H5 CH3 乙琥胺（Ethosuximide）CH3 C6H5 H 苯琥

21、胺（Phensuximide）其中乙琥胺效果最好，常用于小发作。,苯妥英钠 (Phenytoin Sodium),化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 （5,5-diphenyl-2,4 imidazolidinedione sodium salt ），又名大伦丁（Dialntin）,苯妥英钠的合成常采用Bucherer-Bergs合成法:,反应机制：,苯妥英钠水溶液呈碱性，苯妥英钠及其水溶液都不稳定，可发生水解反应。,五、二苯并氮杂卓类（亚氨芪qi类）,四、苯二氮杂卓类,地西泮、硝西泮、氯西泮等苯二氮卓类药物也是常用的抗癫痫药。在第二节已介绍。,卡马西平（Carbamazepine

22、, 酰胺咪嗪）,奥卡西平（Oxcarbazepine）,六、GABA类似物 GABA为中枢抑制性递质，该类药物具有与GABA的类似结构，可通过抑制GABA氨基转移酶的活性，或为GABA的前药，在体内释放GABA，提高脑中GABA的浓度等机制发挥抗癫痫作用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。,氨己烯酸（Vigabatrin） ，通过不可逆抑制GABA氨基转移酶，提高脑内GABA浓度而发挥作用，为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。,加巴喷丁（Gabapentin），为一与GABA相关的氨基酸，应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作 。,卤加比（Halogabide，普罗加比 Pr

23、ogabide）也是一种拟-氨基丁酸药，为GABA的前体药物。口服吸收好，对痉挛和运动失调有效，但对肝毒性大。,ROH 丙戊酸（Valproic acid） ONa 丙戊酸钠（Sodium valproate） NH2 丙戊酰胺（Valpromide）, 作用最强,七、脂肪羧酸类,1896年合成丙戊酸及其衍生物，1963年发现丙戊酸钠的抗癫痫作用，可增加GABA的抑制功能，并能抑制GABAT酶的活性，增加了脑内GABA的含量，为广谱抗癫痫药。,八、磺酰胺类,舒噻美（Sultiame）,唑尼沙胺（Zonisamide）作用与苯妥英及卡马西平相似，且作用时间长。,苯磺酰胺类为碳酸酐酶抑制剂，可使脑

24、中Na+浓度增加，细胞膜稳定，也可抑制脑细胞异常放电，可控制癫痫大发作。,思考题,1巴比妥类药物有那些化学性质？为什么苯巴比妥钠要作成粉针剂？答：（1）巴比妥类药物一般为白色结晶和结晶性粉末，具有一定的 熔点，一般在96205范围内，在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂，在通常情况下环不会破裂。带有苯基的巴比妥甚至可以进行磺化或硝化。加热多能升华。不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂。含硫巴比妥有不适之臭。此类药物都是丙二酰脲的衍生物，分子中含有三个内酰胺结构，并可不同程度地互变衣钩成内酰亚胺。,（2）苯巴比妥钠水溶液放置易分解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加

25、热灭菌，须制成粉针剂。2为什么巴比妥酸和5单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？ 答：巴比妥酸和5单取代衍生物在生理PH条件下，99以上是离子状态，几乎不能透过血脑屏障，进入脑内的药量极微，故无镇静催眠作用。,3如何用化学方法区别地西泮和奥沙西泮？说明其原理。答：4简述巴比妥类药物的构效关系及一般合成方法。答：本类药物的合成一般都在丙二酸二乙酯的2位引入相应的取代基后在与脲或硫脲缩合成环，而不采取先成环，再在5位引入取代基的方法。,构效关系： 巴比妥类药物的镇静、催眠作用主要取 决于它们的物理性质 物理性质主要是： 1.解离常数（pKa) 2.1辛醇/水分配系数（酯溶性）,5简述苯二氮类药物的构效关系及理化性质。,答:构效关系：(1)奥沙西泮R1=Cl,R2=H,R3=OH (2)劳拉西泮R1=R2=Cl,R3=OH (3)硝西泮R1=NO2,R2=R3=H,6抗癫痫药物主要分为哪些结构类型？各举一例药物。,一：巴比妥类及其同型物：如 扑米酮（Primidone）二：内酰脲类记忆同型物：如：苯妥英三：E唑烷酮类：四：丁二酰亚胺类:五：苯二氮杂类：六：二苯并氮杂类：七：脂肪酸类：,9试写出苯巴比妥的合成路线。,