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1、关于脑小血管病解决之道的思考,今日主题,脑梗死的新概念,“Cerebral infarction is defined as brain or retinal cell death due to prolonged ischemia”, Saver. Stroke 2008,脑梗死新概念,缺血性脑血管事件 =TIA + 症状性梗死 + 静息性梗死,Old,0 200000 400000 600000 800000 1000000 1200000,TIA,TIA,脑梗死,脑梗死,静息性梗死,old,new,单纯脑白质病变,临床中，您经常遇到下面的情况吗？（1）,单纯腔隙性梗死,复杂腔隙性梗死,腔
2、隙性梗死伴随脑白质病变,病例报告,脑微出血,临床中，您经常遇到下面的情况吗？（2）,临床表现,一过性症状：,头晕、头痛、 视物不清、言语不利、肢体麻木等,皮层功能受损情感改变：,记忆力减退、注意力不集中、认知功能下降 抑郁、焦虑不安等,这些不典型症状轻微且短暂、极易被临床忽视如未进行全面临床检查易被误诊,世界卒中日宣言第六届世界卒中联合大会,Recognize, treat and prevent vascular cognitive impairment.Subclinical (silent) strokes occur fives times as often as clinical (
3、obvious) strokes and may affect thinking, mood and personality亚临床（无症状）卒中是临床卒中的5倍，并且可以影响思维、情绪和人格。因此，我们要识别、治疗和预防血管性认知功能损害,第六届世界卒中联合大会 南非开普敦 2006.10,中国卒中杂志. 2006;1(11):757.,World Stroke Day 2008“Little Strokes, Big Trouble”2008世界卒中日主题：“小卒中 大麻烦”,Stroke. 2008;39:2407-2408.,Stroke主编 Hachinski教授,一个不能忽略的问题全
4、球关注度日益增加,小卒中概念不统一，识别麻烦,麻烦一,以“minor stroke”为检索词在MEDLINE中检索从1950年至今的文章，2765篇文章中出现过“小卒中”术语，大多数作者没有界定“小卒中”含义,世界卒中日提出“小卒中，大麻烦”的口号，将小卒中的研究推向了新的高潮,小卒中概念的发展,J Gerontol,1955,10:331-337.Arch Surg,1970,100:562-564.Stroke,2008,39:2407-2420.,小卒中概念在The Journal of Gerontology杂志上首次提出，但无完整定义,Perdue等首次提出小卒中概念，对应于腔隙性脑
5、梗死病理的临床诊断，指脑卒中达峰时患者仅表现为轻微稳定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复,小卒中的概念日趋明确,目前应用广泛的6种不同标准中，A和F是临床和科研中最适合的“小卒中”定义,临床和科研中小卒中最适定义,Stroke,2010,41:661-666.Ann Emerg Med,2005,46:243-252.,小卒中定义,患者的基线NIHSS评分为0-1分，其中意识评分（1a-1c）为0分。 腔隙样综合征（可能为小血管闭塞），如单纯运动性轻偏瘫、运动感觉综合征、 共济失调轻偏瘫或构音障碍-手笨拙综合征的症状。 患者存在运动障碍（包括共济失调或构音障碍），伴或不伴有感觉障碍
6、； 患者可合并存在运动、共济和感觉缺损，但不合并提示有大面积缺血的体征。 患者的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS 9分），排除存在失语、 忽视、意识障碍等症状。 患者的基线NIHSS评分位于最低四分线内（NIHSS 9分）。 患者的基线NIHSS评分 3分）。,“小卒中”也称“亚临床卒中”（subclinical stroke）， 通常是指临床症状体征轻微，容易被患者、家属甚至医生 忽视，或因其他原因进行影像学检查时偶然发现的脑卒中,小卒中通俗定义,通常表现为一过性症状和皮层功能受损及情感改变等,?,小卒中其它称谓,较为通用,提法不妥，由Stroke杂志总编Hachinski教授
7、提出，如果对此类患者认真进行检查，仍可发现轻微的神经系统异常体征或轻度神经心理受损,静止性卒中,无症状性卒中,因为小卒中没有典型的卒中症状，也称之为“无症状性卒中”,亚临床卒中,silent brain infarcts:a systematic reviewJ.Lancet Neurol,2007,6:611-619.,中国卒中杂志. 2006;1(11):757.,小卒中症状轻微，医患都不重视,麻烦二,小卒中症状轻微，没有典型卒中症状，值得干预吗？,医学论坛报读者来信 一位山东青岛的临床医生如是说：多年来临床工作中，几乎天天看到影像学报告“腔隙梗死”一词。不少是在健康体检中查出，如果按脑梗
8、死处理，觉得有些过分，患者也难以接受，因为确实没有症状体征，如果不按卒中处理又放心不下，数年过去，病人依旧正常生活，故对“腔隙梗死”也就不觉得是个什么问题了,症状轻微，患者也不重视,患者只是偶尔觉得头晕、视物不清、言语不利、肢体麻木等，何必小题大做没有偏瘫、昏迷等卒中症状，患者认为医生危言耸听身体都很正常，医生突然说我“小卒中”，不了解也难以接受,5倍,卒中,小卒中,有明显症状的卒中患者占16.2%(42/259)小卒中患者83.8%(217/259),发生率,40%,60%,100%,20%,80%,0%,Stroke. 2002;33:21-25.,鹿特丹扫描研究统计，小卒中是卒中的5倍,
9、人群：1077例，60-90岁 方法：磁共振成像,0,30%,40%,20%,10%,发生比例,小卒中,卒中,小卒中随年龄增长发生率增高,Stroke. 2002;33:21-25.,60-64,65-69,70-74,75-79,80-84,85-90,年龄（岁),我国更是小卒中大国,中国现有卒中患者约 950 万小卒中患者约有 3750 万,年龄超过45岁的人发生小卒中的概率是 1/10,小卒中不可小觑,增加症状性卒中和死亡风险,与认知功能损害/痴呆联系密切,小卒中不及时干预则危害巨大,麻烦三,小卒中是导致认知功能损害/痴呆的重要病因,认知功能损害/痴呆,小卒中反复发生,缺血性神经元病变,
10、脑供血不足,能量代谢紊乱,小卒中增加卒中风险,Stroke. 2004;35:742-746.,卒中,HR 10.48（ 95% CI 3.63-30.21 ）,HR 1.9（ 95% CI 1.2-2.8 ）,研究显示：2-4年后，无症状性卒中即可使卒中风险增加210倍,小卒中/TIA后卒中发病风险明显增高,英国前瞻性队列研究表明小卒中/TIA后卒中发病风险均明显增高小卒中发生后7天、1个月、2个月、3个月卒中发病风险均高于TIA,TIA：一过性脑缺血,BMJ. 2004 February 7; 328(7435): 326.,无症状脑梗死显著增加痴呆风险,无症状（静息性）脑梗死灶即可使痴呆
11、风险增加2倍以上,N Engl J Med 2003;348:1215-22.,痴呆,HR 2.26,(HR2.26, 95% CI 1.09-4.70),HR：风险比,脑白质高信号显著增加卒中、痴呆和死亡风险,卒中,HR 3.3,(95% CI 2.6-4.4),脑白质高信号可使卒中风险增加3倍以上痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍,BMJ 2010;341:c3666 doi:10.1136/bmj.c3666,痴呆,HR 1.9,(95% CI 1.3-2.8，P=0.002),死亡,HR 2.0,(95% CI 1.6-2.7，P0.001),脑白质病变与认知功能下降显著相关,脑白质病
12、变越严重，认知功能下降越快,Stroke 2005;36;56-61.,脑白质恶化级别,无,1级,2级及以上,初次MRI,随后的MRI,年,改良后的MMSE评分,9594939291908988878685,4 5 6 7 8 9 10 11,荷兰研究证明CMB1处的患者卒中相关死亡率是无CMB者的6倍可能存在脑淀粉样心血管病微出血患者的卒中相关死亡率是无CMB者的7倍以上,脑微出血显著增高老年人死亡率,(HR, 7.20; 95% CI, 1.44 36.10; P0.02).,(HR, 5.97; 95% CI, 1.60 22.26; P0.01).,人群：435例 方法：磁共振成像,C
13、MB：脑微出血,Stroke. 2011;42:638-644.,随访（年）,0 2 4 6 8 10,认知功能损害（MMSE27）,脑微出血发生率（%）,20%,30%,10%,40%,0%,Stroke. 2002;33:21-25.,正常（MMSE27）,脑微出血与认知功能损害相关,存在认知功能损害的患者脑微出血发生率明显高于无认知功能损害患者,（P0.001）,增加卒中患者的痴呆转化率和死亡危险,卒中后认知功能损害患者的死亡风险是非认知损害者的2.8倍卒中后痴呆患者的死亡风险是非痴呆者的8.5倍,1.Gale CR,et al. BMJ 1996 Mar 9;312(7031):608
14、-11.2.Barba R,et al. Stroke 2002 Aug;33(8):1993-8.,2.8,8.5,95% CI: 1.4-5.5,95% CI: 3.4-20.9,死亡相对危险度,95% CI: 3.4-20.9,Acta Psychiatr Scand. 2002; 106: 403,认知功能损害使患者的痴呆转化率增加5-15倍,痴呆转化率,1-2%,10-15%,认知功能损害带给社会巨大负担,The future economic burden of dementia on health and social services.Ugeskr Laeger. 2006 O
15、ct 2;168(40):3432-6,PEER REVIEWED Dementia and Its Implications for Public Health Daniel P Chapman, PhD, MSc Prev Chronic Dis. 2006 April; 3(2): A34.,老年人医疗费用增加4134美元/年住院及护理设施花费增加75%,小卒中的根本病因是微小血管病变，不知如何解决,麻烦四,小卒中的根本病因是微小血管病变，主要表现就是小动脉硬化的早期征候。在脑动脉硬化部位的血管内膜上形成小血栓，微型栓子常栓塞于小血管的分枝处，但由于栓子小，稍有血液流动或酶的作用，栓塞即
16、能解除，症状便很快消失,脑小动脉粥样硬化引起微小的、深在部位的栓塞,Chin J Clin Neurosci 2010,18(5),526-529.,微小血管和微小血管病变,脑动脉小分支直径：0.5-1.5mm，最大扩张1.4倍,小动脉中膜纤维化，肌纤维消失，内弹力膜断裂，半月形组织填充管血管腔，管腔缩窄,脑内小动脉，肌层完全变性，由玻璃样变纤维组织构成,导致小血管病变的原因主要是高血压和动脉粥样硬化,微小血管占脑血管的绝大部分,Neuron 57, January 24, 2008 a2008 Elsevier Inc. 179Neurosurgery, 43(4),October 1998
17、,877-878,鼠的脑皮质血管模型,微血管扫描电子显微照片,脑血管铸形图,纵向社区调查表明血管性痴呆50%归因于小血管病,The Honolulu Asia Aging StudyJ.Neurology,1999,53:337-343.,小血管病（50%）,大血管病（23%）,混合性病变（16%）,其他（11%）,小血管病变是导致血管性痴呆的最主要原因,脑微小血管病变导致缺血性脑损害的病理机制,脑小血管病有两种主要机制导致缺血性脑损害两种途径的终末期对应腔隙状态和Binswanger综合征,腔隙状态,Binswanger综合征,Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11
18、:864-869.,腔隙状态,1例72岁老年男性基底前脑处的“腔隙状态”,腔隙状态下，脑组织和血管间的联系明显丢失,腔隙状态导致的认知功能损害/痴呆,腔隙状态机制下单一动脉阻塞导致散在的腔隙性梗死，皮层下灰质和白质易受损腔隙性梗死病灶75%位于额叶-皮层下环路部位，导致认知损害甚至痴呆,额叶白质（35%）壳核（16%）丘脑（8%）尾状核（8%）桥脑（9%）,Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.,其他（25%）,额叶-皮层下环路部位（75%）,Binswanger综合征导致的认知功能损害/痴呆,Binswanger综合征机制下，狭窄和低灌注同时影响多
19、支血管，两个或者多个动脉边缘带缺血，脑室旁和深部白质最易受损，不仅破坏额叶-皮层下环路，也破坏对认知和情绪有重要作用的传导束，导致认知损害甚至痴呆,Chin J Stroke,Nov2008,Vol3,No.11:864-869.,深部白质损伤,Binswanger综合征下脑白质病变,对现行药物的讨论与展望,目前神经科常用的口服药物,抑制血管平滑肌细胞钙超载是扩张血管的最明确机制,尼莫地平是机理最明确的脑血管扩张药物,应用尼莫地平之前的血管直径 mm,Auer. L.M. Acta Neurotic. 63;297-302 1982,增加血管直径(%),脑动脉小分支脑动脉大分支脑动脉主干或颈内
20、动脉,尼莫地平能够扩张各种脑动脉，尤以脑动脉小分支为著,尼莫地平扩张脑微血管作用更明显,16例患者在接受颅外-颅内旁路手术过程中，通过Zeiss手术显微镜观察静脉输注尼莫地平1g/kg/min时，软脑膜上微血管的直径变化情况,Stroke 1983;14;210-213,软脑膜动脉（n132）平均静息直径为：87m（25-305m）其中，直径小于70m的动脉占57%(75/132),所有动脉（ 25-305m）,直径小于70m的动脉,尼莫地平的主要作用血管：微小动脉,2005年Stroke发表,242例皮质下血管性痴呆患者入选入选标准：根据ICD-10标准诊断的皮质下血管性痴呆（包括痴呆、高血
21、压、大脑半球深部白质病变）患者尼莫地平组：90mg/d, 52周 对照组：安慰剂观察患者的神经生理学测试和各种功能量表评分,Stroke. 2005; 36: 619-624,第一项专门治疗皮质下血管性痴呆（小卒中）的双盲随机对照研究,尼莫地平对皮质下血管性痴呆的疗效和安全性的随机临床对照研究,Stroke. 2005; 36: 619-624.,尼莫地平显著减少MMSE评分恶化3分 的患者达44%,MMSE,尼莫地平延缓总体衰退评分下降46%,GDS,GDS:总体衰退量表SCAG:老年临床评定量表,尼莫地平延缓SCAG评分恶化达42%,SCAG,MMSE:简易精神状态筛查表,尼莫地平90mg/d，治疗52周,额外获益：尼莫地平治疗小卒中的同时，可显著降低心脑血管事件的发生,Stroke. 2005; 36: 619-624.,期待,尼莫地平是机理明确的脑血管扩张药物，尤以扩张脑小动脉为主，期待尼莫地平能在小卒中的治疗中发挥应有的作用 期待其他更为有效的小卒中治疗药物早日诞生,
