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1、药品上市后安全性研究方法学进展,詹思延 2013.09.24,汇报提纲,上市后监测方法从被动走向主动研究设计和分析方法针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展面临的挑战,2,上市前临床试验,局限性,观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估,上市后监测方法:从被动到主动,被动监测（passive surveillance）基于自发报告的ADR监测主动监测（active surveillance）重点药物/医院监测处方-事件监测专题调查安全
2、警戒计划 (Mini) Sentinel InitiativeOMOP（Observational Medical Outcomes Partnership ）,4,上市后监测方法,被动监测,5,生产企业药品重点监测工作指南,4.研究设计研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性
3、研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。,上市后监测方法,主动监测专题调查:传统流行病学方法队列研究病例对照研究病例系列生态学研究,8,欲发现1,2,3例ADR需观察病例数(95%把握度),上市后监测方法,主动监测大数据时代（Big data）哨点计划 （Sentinel Initiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位30亿个处方记录、24亿个就医记录、4000万个急性住院记录、1300万人化验数据等,9,http:/mini-se
4、ntinel.org/,10,上市后监测方法,主动监测大数据时代（Big data）迷你哨点计划 （Mini Sentinel Initiative）药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药/华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应,11,上市后监测方法,主动监测大数据时代（Big data）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目, 以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后
5、药品安全监测分布式网络研究伙伴：Humana, Regenstrief, SDI Health, VA center for Medicine Safety, Partners HealthCare数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）,12,http:/omop.org/,OMOP,13,VA,上市后监测方法OMOP,14,数据源 1,数据源 2,数据源 3,OMOP 分析结果,分析方法,通用数据模型在OMOP数据分析中的作用,15,OMOP学术研讨会,时间:2013年10月22日下午1:30-5:00地点:北京大学医学部讲者:OMOP scientific
6、 leader, Dr. Paul StangOMOP technical leader, Dr. Patrick RyanOMOP researcher, Dr. Xiaofen Zhou 欢迎各位参加,16,研究设计和分析方法,信号识别与数据挖掘（signal detection & data mining）比值失衡测量法 (Measures of Disproportionality) 预测模型法(Predictive Modeling) 聚类分析法(Clustering or Database Segmentation)处方序列分析（prescription sequence anal
7、ysis） MaxSPRT等方法,17,比值失衡测量法,报告比值比(reporting odds ratio, ROR)=AD/BC 荷兰比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)=A/(A+C)/B/(B+D) 英国信息成分（information component,IC） 贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比(Relative Rate, RR) -FDA,信号的挖掘,眼葡萄膜炎与利福布丁,比例报告比(PRR)=(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P0.0
8、000报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000,数据来源：UK Yellow Card database,PRR或ROR 10提示高度相关,信号的挖掘,处方序列分析（PSA）,基于现有的、完备的处方记录数据库某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应不良反应需要药物B来治疗数据库中A、B两药的使用频率发生变化,研究设计和分析方法信号检验,20,处方序列对称分析（PPSA）,通过评价某种特定药
9、物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联,研究设计和分析方法信号检验,处方序列数据库,提取出研究的队列人群（联合处方了指示药和标签药的个体）,“causal”组（先处方指示药，后处方标签药）,“non-causal”组（先处方标签药，后处方指示药）,21,处方序列分析,研究设计和分析方法信号检验,22,研究设计和分析方法,信号检验队列研究（Cohort study）病例对照研究(Case-control study)巢式病例对照（Nested case-control）病例-时间-对照（Case-time-control）病例交叉（Case-crossover）实验研究
10、（RCT）,23,雌激素替代疗法(HRT) 是否可以降低发生冠心病(CHD)的风险,结局 RCT 观察性研究结直肠癌0.63 (0.43-0.92)0.66 (0.59-0.74)股骨骨折0.66 (0.45-0.98)0.75 (0.68-0.84)脑卒中1.41 (1.07-1.85)1.45 (1.10-1.92)肺栓塞2.13 (1.39-3.25) 2.1 (1.2-3.8)CHD1.29 (1.02-1.63)0.61 (0.45-0.82),New Engl J Med 2003;348:645,研究设计和分析方法RCT V.S. Cohort,24,What is wrong
11、in Obs?,“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”“Thus, rather than HRT keeping women healthy, healthy women were taking HRT.” Ann Intern Med 2002;137;290,Not adjusted for socioeconomic statusAdjusted for socioeconomic status,BMJ
12、2004:329;869,研究设计和分析方法RCT V.S. Cohort,25,Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?,Conclusion: “Contrary to prevailing beliefs, results from well-designed observational studies did not systematically overestimate the magnitude of associations be
13、tween exposure and outcome, compared with randomized, controlled trials.” New Engl J Med 2000; 342:1887,研究设计和分析方法信号检验,26,研究设计和分析方法信号检验,巢式病例对照研究,27,病例交叉设计,1991年由Maclure M 提出。可用于研究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作用。,研究设计和分析方法信号检验,28,(Toh S, et al. Contraception, 2011,83(5): 418425),研究设计和分析方法信号检验,病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败,2
14、9,病例-时间-对照设计,、,研究设计和分析方法信号检验,30,研究设计和分析方法,控制混杂偏倚的分析方法分层分析（stratified analysis）多因素模型（multiple regression）倾向评分（propensity score）工具变量（instrument variable）,31,多因素模型,（F Chen，2012）,研究设计和分析方法,32,倾向评分（PPS）Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。倾向评分是协变量
15、的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作为协变量调整可以作为匹配的因素也可以用于分层,研究设计和分析方法,33,Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,109% Risk Increase(RR= 2.09, 1.58-2.76),Statin Non-Initiators,Statin Initiators,31% Risk Reduction(RR= 0.69, 0.52-0.93),Statin Non-Initiators,Statin Initiators,Use of Propensity Score Techniq
16、ue to Account for Exposure-Related Covariates: An Example and Lesson,研究设计和分析方法PPS,34,Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,35,Seeger JD, et al. Am J Cardiol 2003;92:1447-1451,研究设计和分析方法PPS,36,研究设计和分析方法,小结,（Schneeweiss S，Clin Pharmacol Ther，2007）,37,面临的挑战,电子数据库的数据质量数据库的链接混杂偏倚的控制安全性研究指南,38,地址： 北京市海淀区学院路38号北京大学医学部 公共卫生学院408室 北京大学医学部药品上市后安全性研究中心邮编： 100191电话： 86-10-82801191-1055E-mail： pkuhsc_,Thanks,北京大学医学部药品上市后安全性研究中心,39,
