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1、,Welcome!,原发性肝癌的化疗现状及进展,皖南医学院弋矶山医院吉兆宁,流行病学近二十年来，不管是在发达国家（如美国）还是发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.,肝癌常见四大相关因素：肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。生活污水的不合理处置和饮用水的污染。饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成饮用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝脏疾病。黄曲霉
2、毒素。,在我国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显回落。全球每年新增肝癌病例约63万例，其中55%发生在我国。,Parkin DM, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108.,中国为原发性肝癌高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162中国病例占55，约344,000男性高发于女性 (2.67 : 1),
3、原发性肝癌治疗难点,大多合并严重肝硬化易发生肝内播散和远处转移术后复发率高约20患者可获手术治疗,肝癌规范治疗关键因素,肿瘤大小和数目肿瘤累及部位和范围门静脉癌栓与远处转移肝功能代偿程度及全身状况,原发性肝癌的治疗模式,肝癌的治疗模式及效果,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,200
4、5,23: 2892-9.,肝癌的治疗模式及效果,由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（）的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（）治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识。,原发性肝癌规范化诊治专家共识中国抗癌协会肝癌专业委员会 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会中华医学会肝病学分会肝癌学组,原发性肝癌的化学药物治疗,
5、早在世纪年代起，系统性化疗就用于治疗。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（）、顺铂（）和丝裂霉素（）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般），可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。,近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于系统性化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌症的晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（），仍不失为一种可供选择的治疗方法.,其主要适应症：（）合并有肝外转移的晚期患者；（）虽为局部病变，但不适
6、合手术治疗和肝动脉介入化疗栓塞者；（）合并门静脉主干癌栓者。 上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确.,原发性肝癌的药物治疗方式,单药或联合方案化疗分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗化疗联合放疗辅助化疗,单药方案在肝癌治疗中的应用联合方案在肝癌治疗中的应用,中晚期原发性肝癌的化疗,结果： RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0m,Gemcitabine 单药,Ya
7、ng TS,et al. Cancer. 2000,89(4):750-6.Fuchs CS,et al. Cancer. 2002,94(12):3186-91.Kubicka S,et al. Hepatogastroenterology. 2001,48(39):783-9.,剂量和用法： 1000-1200mg/m2, iv, 30min, qwX3, Q4w or iv,10mg/min, qwX3,Q4w,在多项临床研究中，采用GEM单药治疗中晚期肝癌,A new randomized phase II design for testing investigational drug
8、s in hepatocellular carcinoma (HCC),该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关ADM治疗肝癌的II期临床研究结果进行重新评估, 认为ADM单药治疗肝癌的RR约为10%,Zee BC,et al. J Clin Oncol, 2004,22(14S):4205.,蒽环类单药,在多个小样本的期临床研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉类等单药治疗肝癌 RR 010%， mOS 56m。,其他单药,Yen Y,et al. Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22.Boige V,et al. J Clin Oncol,2004,22(
9、14s):4180.Mohamed H,et al. Oncology,2006,70(2):154-8.,（1）含Gemcitabine联合方案治疗PLC,Gemcitabine联合蒽环类方案Gemcitabine联合铂类方案其他联合方案,(1). Gemcitabine+蒽环类方案,GEM+ADM对中晚期HCC有一定的疗效, 但TTP和OS太短; GEM+脂质体ADM疗效似乎更好,耐受性好。,(2).GEM+铂类方案,GEM+DDP的RR约15,DCR约60%,耐受性好,但OS仅5m. GEM+OXA的RR约18,DCR约70,mOS约1011m, 耐受性好,Plt减少是主要毒性反应。,(
10、3).其他联合方案,(1) GEM、OXA、脂质体ADM或Xeloda等组成 的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效.,中晚期原发性肝癌的化疗小结,(2) GEMOX的疗效比较肯定 RR20%,DCR65%,TTP6m,mOS10m. 主要毒性反应：骨髓抑制(Plt 减少).,GEMOX成为后续进行的化疗+分子靶向药物的期临床试验的基础方案。,肝癌分子靶向治疗,资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedT
11、rack,肝癌分子靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物-索拉非尼RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI)III- 阳性-西奥骨化醇维生素D 样抗增生 III- 阴性-埃罗替尼/吉非替尼 EGFR 抑制剂 (TKI)III- 设计-西妥昔单抗EGFR 抑制剂 (Ab)II- 进行中 -拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制剂 (TKI)II- 进行中抗血管生成药- 贝伐单抗VEGF抑制剂 (Ab)II - 进行中- 沙利度胺抗血管生成III- 进行中其他分子靶向治疗-硼替佐米 蛋白酶体抑制剂II-进行中-诺拉曲塞胸苷酸合酶 III- 阴性- T138067微管素抑制剂III- 阴性,治疗药物 作
12、用 研究状态,Clinical trial,Clinical trial,Clinical trial,Unresectable or patient declines surgery,治疗推荐:NCCN2008,分子靶向治疗Sorafenib(索拉非尼),HCC无转移,不可切除或患者不愿手术,肝功能不全病变局限,病变广泛,不适合肝移植,存在肿瘤相关症状,无肿瘤相关症状,因健康状况或共患病无法手术,存在肿瘤相关症状,HCC发生转移,Sorafenib(索拉非尼)(Child-Pugh A级或B级),NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHep
13、atobiliary Cancers 2008,索拉非尼: 进展期肝癌治疗的新标准,2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌,索拉菲尼治疗肝癌的与期研究结果,索拉菲尼在I期临床试验中对晚期肝癌患者显示了良好的抗瘤活性中位总体生存时间为：9.2个月疾病控制率达到46.2%中位疾病进展时间为：4.2个月在Child-Pugh A和B级患者中耐受良好,索拉非尼是一种口服的多靶
14、点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（）和血小板源性生长因子受体（）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究表明，索拉非尼能够延缓的进展，明显延长晚期患者生存期。版指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线治疗药物.所以,索拉非尼可作为晚期患者的标准用药。,原发性肝癌的化疗联合分子靶向治疗,GEM+Oxa+Bevacizumab,入组对象：中晚期肝癌治疗方法： cycle1 (q2W)：Bevacizumab 10 mg/kg on day 1. cycle2 and beyond
15、(q4W)： Bevacizumab 10mg/kg d1,15 GEM 1000mg/m2 (10 mg/m2/min) 2,16 Oxa 85mg/m2 d2,16.,Zhu AX,et al. J Clin Oncol,2006,24(12):1898-903.,Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma,结果： 30例,DCR47%(PR20%,SD27%), PFS5.3m,
16、 mOS 9.6m. 3/4度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高,GEM+Oxa+Cetuximab,入组对象：中晚期初治肝癌治疗方法：爱必妥 400mg/m2,d1,W1;随后每周250mg/m2,d1; GEM 1000mg/m2,d1, OXA 100mg/m2,d2,q2W. 治疗直至进展或毒性无法耐受.结果： 入组45例 RR：CRPR 20,SD 40,DCR60%. TTP:4.7m; mOS:9.5m; 1年生存率:40 .,Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with cetuximab in patients with p
17、rogressive advanced stage hepatocellular carcinoma: results of a multicenter phase 2 study.,Asnacios A, et al .Cancer,2008, 112(12):2733-9,Xeloda+Oxa+Cetuximab,研究方法：单中心、前瞻性期临床研究入组对象：不可手术的晚期肝癌，未接受过药物治疗治疗方法：爱必妥 400mg/m2,d1,随后每周250mg/m2, Cap 850mg/m2,bid，d114, L-OHP 130mg/m2,d1, q21d.结果： 入组20例 近期疗效：PR
18、20，SD 65, TTP 4.3月,Phase II study of oxaliplatin, capecitabine, and cetuximab in advanced hepatocellular carcinoma,ONeil BH, et al.ASCO 2008,ADM+ Sorafenib,研究方法：单中心、前瞻性期临床研究入组对象：不可手术切除的原发性肝癌治疗方法：索拉非尼 400mg，bid，第四天开始 ADM 60mg/m2,d1,每21天重复,共6周期 停用ADM后继续口服索拉非尼结果： 入组18例， DCR 69,Richly H, et al Eur J Can
19、cer 2009,Combination of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results from a phase I extension trial.,UFT+ Sorafenib,研究方法：单中心、前瞻性期临床研究入组对象：不可手术或转移的原发性肝癌治疗方法：索拉非尼 400mg，bid， UFT 125mg/m2,d1,每21天重复,共6周期结果： 入组24例 PR 12.5 SD 45.8 TTP 3.7m,Phase II study of sorafen
20、ib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC),Shen Y, et al ASCO 2008,原发性肝癌的化学联合放疗,原发性肝癌的化疗联合放疗,Pilot clinical trial of localized concurrent chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis,入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌治疗方法
21、：放疗45Gy,共5周。 W1,5肝动脉灌注5-Fu, W9起，5Fu+DDP肝动脉灌注，Q4w.结果： 入组40例 PR45(18/40) , 1y 生存率24.1,OS 13.1m.,Han KH,et al. Cancer, 2008;113(5):995-1003. Kim JS,et al.Taehan Kan Hakhoe Chi. 2002,8(1):71-9.,原发性肝癌的辅助化疗,Hasegawa K,et al.Hepatology,2006 ,44(4):891-5.,Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular car
22、cinoma: a randomized trial.,入组对象：根治性切除术后的肝癌治疗方法：随机分成: UFT组（300mg/day, 连续服用1y） 观察组结果： 经过中位随访4.8 y 无复发生存期和OS均无显著性差异。,Adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil administration after transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma.,入组对象： TACE 3次后6m内出现进展的中晚期肝癌治疗方法： 随机分成: UFT
23、组（连续服用直至进展） 观察组结果： UFT组14例,RR35.7。,Ueda H,et al. Oncol Rep,2008,19(5):1355-61.,Samuel M,et al. Cochrane Database Syst Rev,2009,(1):CD001199.,Neoadjuvant and adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma.,入组对象：12项随机对照研究结果进行meta分析结果： 有4项研究发现辅助或新辅助化疗能够显著提高5年生存率； 在9项涉及无病生存期的研究中，有2项
24、证实辅助化疗能够显著降低术后复发率和提高无病生存期； 辅助或新辅助化疗在预防HCC术后复发转移和提高无病生存期方面还存在争议。,原发性肝癌的中医药治疗,我国SFDA已经批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌。但是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别的循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。,小 结,1. 原发性肝癌是对化疗有一定敏感性的肿瘤。对于有化疗适应症的中晚期肝癌，可进行单药或联合方案的临床研究。2. GEM,Xeloda,OXA或脂质体ADM 的二联/三联方案在一些临床研究已观察到一定的疗效。3.分子靶向药物初露锋芒,索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。,4.由手术、介入、放疗和内科等组成的多学科综合治疗模式(MDT)可能是进一步提高肝癌治疗效果的最佳途径。5.化疗与放疗、化疗与分子靶向药物联合，以及辅助性化疗在肝癌治疗中的应用值得深入研究。,Thank you!,
