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1、抗真菌药物的合理应用和指南解读,1,2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,2.,Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6,2,2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%),*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,P
2、faller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 153,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,3.,不同的科室，患者基础疾病不一样，真菌的分布特点也不一样。像普通病房，新生儿病房，尸体肿瘤和外科病房，以念珠菌为主。而血液科病房，念珠菌和曲霉的比例差不多，大概1：1。,3,系统性抗真菌药物研发时间表,阿尼芬净,1950 1960 1970 1980 1990 2000,两性霉素B,氟胞嘧啶,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,脂质体两性霉素B,卡泊芬净,伏立康唑,侵袭性真菌病（IFD）诊断困难，死亡率高：念珠菌血症死亡率：40%75%，曲霉病死
3、亡率：60%90%。面对临床上迫切的需求，各大医药公司纷纷投入到抗真菌药物的研发中。在上个世纪60年代，只有一种抗真菌药物两性霉素B。虽然它的疗效可靠，但是存在严重的输液反应和剂量蓄积导致的肾毒性安全性问题。之后每10年才研发出一种药物。直到1990年，才真正的迎来抗真菌药物的研发盛世。氟康唑，伊曲康唑、脂质体两性霉素B相继问世。21世纪初，抗真菌药物更如雨后春笋般涌出，有棘白菌素类卡泊芬净、米卡、阿尼芬净，第二代唑类伏立康唑、泊沙康唑。给临床医生带来更多的选择。,4.,4,伊曲康唑,脂质体两性霉素B,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,多烯类,唑类,棘白菌素,两性霉素B,系统性抗真菌药：中国,氟康
4、唑,泊沙康唑,5.,5,随才器使，相得益彰,尺有所短，寸有所长,古人云：“尺有所短，寸有所长”，每种药物都有自己的特性，各有短处也各有长处。当我们了解并掌握这些特性，就可以做到随才器使，并达到相得益彰的效果。,6.,6,Outline,7.,7,真菌细胞壁双层磷脂膜,麦角固醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,GS,卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶合成，影响细胞壁合成,唑类 羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等,多烯类 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉素B脂质体,抗真菌药物的作用机制,细胞壁,细胞膜,细胞核,8.,8,抗真菌药物分类：杀菌剂or
5、抑菌剂,Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935.,对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。,9.,9,电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:7580,体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用,A,B,C,10.,这里有三张非常清晰的电镜图，分别是空白对照组，和两个实验组。我们可以看到和左图中对照组念珠菌细胞形态相比，中间这张图是80%MI
6、C卡泊芬净作用下，念珠菌孢子膨胀或者萎缩。而最右边这张图，在MIC浓度卡泊芬净作用下，念珠菌细胞完全溶解，只有少量的碎片。,10,Outline,11.,11,CHIF-Net： 2009年-2010年，中国12家医院微生物实验室（ICU标本占34.3%），全身各部位标本814株酵母菌（血液标本42.9%）,China-scan：2009.11.1- 2011.4.30 ，全国63家医院，67个ICU， 侵袭性念珠菌感染 306 例，95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依据,J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952,J Antimicrob Chemother.2
7、014 ;69(1):162-7,非白念珠菌比例升高（中国）,12.,12,CHIF-Net（2009-2010）：,CHIF-Net（2009-2012）：,JAC.2015 ;70(3):802-10,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性-Chifnet,13.,13,China-scan： 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICI）的多中心前瞻性观察性研究。China-scan的研究对象都是ICU的患者，因此药敏结果与CHIFNET存在一些差异。主要体现在氟康唑这个药物，对白念珠菌不及90%， 对近平滑和热带只有50-60%，有点令人诧异的非常低的敏感度。卡
8、泊芬净和两性霉素B在这个研究中的药敏数据依然十分的坚挺，对白念和常见的非白念敏感性依然都在100%。,J Antimicrob Chemother.2014 ;69(1):162-7,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan,14.,14,结论,中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。从整体药敏数据看， 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。,15.,15,曲霉病患者中实体肿瘤比例
9、远低于传统高危因素患者 依据EORTC诊断标准,Journal of Infection, 2012,65,453-464,Clin Microbiol Infect 2011; 17: 18821889,Clinical Infectious Diseases 2001; 32:35866,这是欧美三个单中心的研究，观察了IA患者基础疾病的分布情况。三个研究都得出了一致的结论：曲霉病患者中血液恶性肿瘤患者的比例最高，其次是造血干细胞移植和实体器官移植 。实体器官移植所占的比例非常的低。也就是说相对于其他疾病，实体肿瘤患者曲霉感染的发生率是比较低的。,16.,16,常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感
10、性,Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709,黄曲霉,烟曲霉,黑曲霉,土曲霉,构巢曲霉,曲霉体外药敏：国内数据,国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法进行药敏检测,17.,17,Outline,18.,18,三唑类药物的药代动力学,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,由于泊沙康唑和伊曲康唑都是脂溶
11、性的，所以生物利用度受食物的影响。比如说泊沙康唑要求与食物一起服用，可以将的口服生物利用度提高3倍。同样由于脂溶性的原因，泊沙康唑、伊曲康唑在组织中的分布大于血液中的分布。有研究表明泊沙在肺泡中的浓度是血液的80倍左右。代谢方面也是不一样的。,19.,19,泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度,1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-7072. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107,泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。,1泊沙康唑: 4
12、00mg (bid) 15剂超过8天2伏立康唑: 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂 4mg/kg,在一项开放标签的研究中，评估了泊沙康唑的药代动力学和药效动力学。25例个体在超过8天的时间里，接受了14剂口服400mg泊沙康唑悬液的治疗。他们通过支气管肺泡灌洗，分析了肺上皮细胞衬液（ELF）和肺泡细胞样本， 最后一剂给药后获取血液标本，泊沙康唑的水平如上表所示。血浆、 ELF 和肺泡细胞的浓度无显著下降，提示多剂给药后缓慢的清除。Crandon et al. 进行了类似的研究，评估20例健康人的情况，在超过3天时间里，给与伏立康唑，随机
13、收集肺泡灌洗液 。第1天静脉给与伏立康唑 6mg/kg bd的负荷剂量，随后第2天 4mg/kg bd ，第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆Cmax 为 2.08g/ml ，与细胞内的浓度的差别相对较小，泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40- 到 50倍。,20.,20,三唑类药物的药代动力学,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,21.,21
14、,棘白菌素PKPD特点,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄,Pharmacology 2006;78:161177,22.,22,不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745,23.,
15、23,肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整- 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限,氟康唑中国说明书 美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书,伏立康唑和卡泊芬净在使用时都需注意患者的肝功能状态。有轻中度硬化的患者需要减少伏立康唑的剂量；有中度肝功能不全的患者需要减低卡泊芬净的剂量。氟康唑说明书上有一个警告，在使用氟康唑的危重症患者发现有严重肝损伤的情况，因此建议对于为种患者需要密切肝功能的监测。,24.,24,Outline,25.,25,抗真菌药物的常见不良反应,Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,肝脏,肾脏,中枢神经系统,视
16、觉,皮肤,胃肠道,心脏,输液相关反应,骨髓抑制,26.,26,由于真菌细胞与人体细胞结构比较相似，所以抗真菌药物或多或少都会存在副作用。刚才提到，两性霉素B有明显输液反应和因剂量蓄积导致的肾毒性。唑类药物不良反应涉及的组织器官比较广泛。而且不同的唑类，不良反应也不一样。比如说伏立康唑会引起特有的幻觉、幻视、皮肤光敏反应。一般患者对伊曲康唑的口服液的耐受性比较差，容易引起恶心、呕吐等胃肠道反应，而且伊曲康唑容易引起Q-T间期延长。相对来讲，棘白菌素的副作用较少了，主要是输液反应和肝酶升高，通常肝酶升高发生率非常低，而且很少会引起停药。药物不良反应:指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生
17、理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应副作用:一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为。副作用不一定是有害作用上张幻灯片列举所有抗真菌药物可能的副作用及毒性作用。棘白菌素不良反应和毒性反应目前最少。,27,抗真菌药物安全性的荟萃分析,Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 2409-19一项系统回顾 / 荟萃分析39 RCTs，8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性,28.,28,研究结果：,由于不良反应终止治疗的比例,Wang JL et al. Antimicrob Agents Che
18、mother. 2010;54:2409-19,29.,29,研究结果：,由于肝酶升高而终止治疗比例,Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2409-19,NA: 无数据,30.,30,棘白菌素安全性,米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11 日本）,卡泊芬净15年临床研究安全性回顾(1995-2010 全球）,共调查1074例使用米卡芬净的患者。,共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。,A.L. Ngai et al. Int J Antimicrob Agents (2011) Tomoko Hanad
19、ate J Infect Chemother (2011) 17:622632,31.,31,黑框警告：米卡芬净欧盟说明书黑框警告,在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化： 推荐进行ALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。,Adapted from Micafungin Prescribing Information.,32.,32,唑类药物的相互作用,1. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B)
20、:4648.2. Wexler D, et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.,泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 ，仅抑制CYP3A42,33.,33,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854*Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information
21、; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,唑类与其他药物相互作用,34.,34,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素与其他药物相互作用,35.,35,Outline,
22、36.,36,真菌专项指南回顾,国外指南：国内指南：中国血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）中华内科杂志 2013年8月第52卷第8期中国重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）中华内科杂志 2007年11月第46卷第11期,37.,37,氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（A-I）棘白菌素类：重症（血流动力学不稳定）、有唑类暴露史、光滑念珠菌。氟康唑：轻症患者、无唑类暴露史、近平滑念珠菌。伏立康唑对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）,2009 IDSA念珠菌专项指
23、南,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335,38.,38,2012 ESCMID,不再推荐使用传统的两性霉素B,39.,39,氟康唑 不太推荐,2012 ESCMID,40.,40,棘白菌素类均为A-I推荐,2012 ESCMID,41.,41,重症患者为何首选棘白菌素类药物,一项随机，对照，双盲的临床试验，比较阿尼芬净和氟康唑治疗IC的有效性和安全性，历时1年半（2003.3-2004.10），全球47个医疗机构参与。结果证实阿尼芬净治疗IC的有效率高于氟康唑,Reboli, NEJM 2007; 356:2472-82,42.,42,阿尼芬净
24、治疗危重患者IC有效率高于氟康唑,一项随机，对照，双盲临床试验的事后分析，比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者IC的有效性,Crit Care 2011; 15: R253,43.,43,2008 IDSA曲霉专项指南,LFAmB、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑（A-1）,经验性治疗,44.,44,侵袭性曲霉病,成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转（如皮质醇用量减少）或中性粒细胞减少症的恢复。抗真菌疗程尚不确定，一般建议至少持续6-12周，对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病情缓解。,45.,45,ECIL-3和中国血液病/恶性肿瘤IFD诊治指南,粒缺患者在使用广谱抗生
25、素的情况下仍然出现持续发热4-7天或反复发热时，需要启动经验性抗真菌治疗（ECIL-3）。,46.,46,目前常用抗IFD药物的儿科适应症,伊曲康唑和米卡芬净在中国无儿科适应症,各药物中国说明书,47.,47,马尔尼菲青霉菌感染治疗,马尔尼菲青霉菌是HIV感染患者常见的播散性真菌感染，主要表现为长期发热、淋巴结肿大和肝肿大，皮肤结节呈脐形。首选两性霉素B0.5-1mg/kg.d2w接着伊曲康唑400mg/d10w，然后200mg/d，HIV感染者要长期服用。不太严重的患者伊曲康唑200mg,po,tid3d，然后200mg,po,bid12w,接着200mg/d维持治疗（不能口服改IV，口服混
26、悬剂吸收更好）。初步证据伏立康唑有效。,48.,48,抗真菌药物菌谱 2+表示首选推荐，1+表示敏感替代， 表示抗菌活性不确定， 0表示抗菌活性不佳不推荐，？尚无资料,49.,热病桑德福抗微生物治疗指南，46版,49,抗真菌药物菌谱2+表示首选推荐，1+表示敏感替代， 表示抗菌活性不确定， 0表示抗菌活性不佳不推荐，？尚无资料,50.,热病桑德福抗微生物治疗指南，46版,50,总结,氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素B、卡泊芬净和伏立康唑对白念珠菌和非白念珠菌保持高敏感率。棘白菌素类作用于真菌细胞壁，对人体副作用较小。对于肝肾功能不全的患者，唑类静脉用药需要调整剂量或慎用。唑类药物要考虑相互
27、作用。氟康唑不再适用于经验性用药。伏立康唑是确诊侵袭性曲霉病的首选药物。棘白菌素（卡泊芬净）被各大指南A1级推荐用于侵袭性念珠菌病，以及念珠菌病和曲霉菌病的经验性治疗。两性霉素B作用不容小觑，尤其在一些如毛霉菌、马尔菲青霉菌等感染特殊真菌感染。,51.,51,Outline,52.,52,进展1：侵袭性肺部真菌感染，是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。2016年11月，发表在J Infect的研究评估和比较了米卡芬净或氟康唑抗真菌预防后经过证实或有可能的侵袭性真菌感染的发生率。目的：侵
28、袭性真菌感染（IFI）可造成造血干细胞移植（HSCT）受者显著的发病率和死亡率。虽然氟康唑广泛用作这些患者的抗真菌预防药物，但是其对包括侵袭性曲霉病在内的霉菌感染的有效性并不可靠。米卡芬净对念珠菌和曲霉属具有抗真菌活性，并且既往研究已经证实，米卡芬净用作中性粒细胞减少患者真菌感染的预防性药物是有效的。本研究评估和比较了米卡芬净或氟康唑进行抗真菌预防后经过证实或有可能的IFI发生率。方法：这是一项前瞻性单中心2期研究，纳入了接受异体或自体HSCT的成年患者。患者按照2:1的比例随机分为米卡芬净组和氟康唑组，在HSCT的24小时内开始治疗，并持续到21天。首要终点为HSCT后100天期间，经过证实
29、或有可能的IFI发生率。次要终点为有可能、经过证实或可能较大的IFI发生率，移植前改变抗真菌药的需求，IFI相关的死亡率，移植后100天内的生存率。,抗真菌治疗新进展,53.,53,结果：2010年3月2015年5月，总共入组了257名患者。排除7名未接受至少一次研究治疗的患者后，250名患者（米卡芬净165人，氟康唑85人）纳入到临床疗效分析中。中位年龄为47岁（范围，2064）。分别有56.0%（140人）和44.0%（110人）接受了异体和自体移植。两组的基线特征平衡。总体而言，HSCT后100天内，经过证实和可能的IFI发生率为7.6%（19人）。米卡芬净和氟康唑组中，出现经过证实或可
30、能IFI的患者百分比并无显著性差异：分别为7.3%和8.2%（P=0.786）。米卡芬净组有13名患者（7.9%），氟康唑组有8名患者（9.4%）在移植前需要改变抗真菌药物（P=0.824）。两组HSCT后100天内的死亡率没有显著性差异：米卡芬净为9.1%，氟康唑为12.9%（P=0.345）。结论：造血干细胞移植受者中，米卡芬净与氟康唑预防IFI的效果相当。,J Infect. 2016 Jul 7. pii: S0163-4453(16)30156-6,54.,54,进展2：2018年9月，台湾学者在J Infect发表了一项时间依赖分析，考察了棘白菌素vs氟康唑治疗持续性念珠菌血症的有
31、效性。目的：棘白菌素具有杀真菌作用，比氟康唑在对念珠菌生物膜更具活性。这是念珠菌持续存在的已知重要机制。然而，棘白菌素治疗持续性念珠菌血症有效性的证据有限。方法：2011年3月2016年2月，研究者前瞻性观察了持续性念珠菌血症成年患者。持续性念珠菌血症的定义为从血培养中分离相同的念珠菌种5天。研究者使用时间依赖分析，评估结果：研究者筛查了1162个念珠菌血症发作。纳入的196个非重复患者中，64人接受棘白菌素，132人接受氟康唑作为他们各自的指数日期后首个针对性治疗。真菌学根除率和总生存率分别为67.3%和55.6%。与真菌学根除相关的因素包括接受棘白菌素作为针对性治疗、充分的来源控制、未接受
32、肠外高营养。与总生存率相关的因素为APACHE II、未接受糖皮质激素、接受心血管或腹部手术。针对性治疗对指数日期（收集第二个阳性血液培养的日期）以来30天时真菌学根除和总生存率的影响。结论：在持续性念珠菌血症患者中，棘白菌素比氟康唑在实现真菌学根除上更有效。,J Infect. 2018 Sep;77(3):242-248.,55.,55,进展3：2017年11月20日，发表于Crit Care Med上的一项倾向得分校正的多中心研究的分析，考察了初始抗真菌策略对念珠菌血症重症患者死亡率的影响。目的：旨在评估氟康唑或棘白菌素的经验治疗对念珠菌血症重症患者30天和90天死亡率的影响。也评估了棘
33、白菌素经验性降阶梯到氟康唑的患者结局。设计：回顾性观察性多中心研究。地点：9家西班牙医院的内科和外科ICU。患者：2011年1月2016年4月ICU入住期间有过念珠菌血流感染的成年患者（18岁）。干预：审查了患者特征、感染相关变量、治疗干预、转移性并发症。倾向得分校正的多变量分析用于识别与30天和90天死亡率的显著相关风险因素。测量和主要结果：总共294例参与者确诊为念珠菌血症。排除了60例患者（初级医疗中使用了其他抗真菌药物，或患者未使用经验性抗真菌治疗而死亡）。研究组由115例接受氟康唑（30天死亡率，37.4%）和119例接受棘白菌素经验治疗（30天死亡率，31.9%）的患者组成。倾向得
34、分调整的多变量分析显示，经验治疗中使用棘白菌素是30天（比值比OR，0.32；95%置信区间CI，0.160.66；P=0.002）和90天（OR，0.50；95%CI，0.270.93；P=0.014）死亡率的保护因素。从棘白菌素降阶梯到氟康唑与较高的死亡率或长期并发症的发生不相关。结论：念珠菌血症重症患者经验性使用棘白菌素可显著降低30天和90天死亡率。在氟康唑敏感的感染中，从棘白菌素经验性降阶梯到氟康唑是安全和有效的。,Crit Care Med. 2017 Nov 20.,56.,56,进展4：近平滑假丝酵母念珠菌可引起泌尿生殖道感染、肺的深部感染，也可致败血症。常见发病诱因有妊娠、糖
35、尿病、大量应用免疫抑制剂及广谱抗生素。2016年12月，发表在J Antimicrob Chemother的研究对棘白菌素vs氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌病成年患者的30天的死亡率进行分析。目的：棘白菌素类发挥抗真菌作用的靶向目标：编码-1,3-葡聚糖合成酶基因具有多态性，导致棘白菌素的体外MIC增加。这导致围绕使用棘白菌素治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症的争议。研究人员旨在比较使用棘白菌素vs氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症的成年患者30天的死亡率。方法：这是一项回顾性观察队列研究。研究人员使用Premier Perspective数据库鉴别仅使用氟康唑或仅使用棘白菌素作为针对性治疗的近平滑
36、假丝酵母念珠菌血症的成年患者。主要结局是30天死亡率。推断倾向得分以估计患者接受棘白菌素或氟康唑的概率。在加权逻辑回归中使用逆处理概率加权法（IPTW），以计算30天死亡率的可能性。结果：共纳入307名独特的近平滑假丝酵母念珠菌血症患者。126名（41%）接受氟康唑，181名（59%）接受棘白菌素。在用于计算逆处理概率加权法的倾向得分模型中包括年龄、性别、种族、给药年份、念珠菌血症发生前一周ICU资源的需要程度和念珠菌血症发作当天血管加压的接收程度。加权逻辑回归表明接受棘白菌素的患者与氟康唑相比，30天死亡率没有差异（OR 0.82，95%CI 0.33-2.07）。结论：研究结果支持2016
37、年IDSA侵入性念珠菌症指南，不再明确支持氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症优于棘白菌素。,J Antimicrob Chemother. 2016 Dec;71(12):3536-3539,57.,57,Outline,58.,58,真菌耐药机制,念珠菌对唑类的耐药机制真菌细胞内的药物外排增强导致细胞内药物积聚减少。药物作用靶酶改变。膜甾醇合成通道发生改变。真菌细胞壁组成发生改变。生物被膜形成,59.,59,真菌耐药机制,光滑念珠菌的耐药机制真菌细胞内药物外排增强。药物作用靶酶改变。线粒体功能的缺乏。光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性。光滑念珠菌对氟胞嘧啶易出现耐药，光滑念珠菌对三唑类的
38、敏感性具有双峰特征，一部分菌株可以对三唑类药物表现为耐药，而一些菌株可以表现为敏感。,60.,60,真菌耐药机制,克柔念珠菌的耐药机制克柔念珠菌对三唑类药物如氟康唑等的耐药性为原发性耐药，对两性霉素B耐药机制主要是真菌细胞膜麦角固醇成分的减少或改变。,61.,61,真菌耐药机制,曲霉的耐药机制有研究认为烟曲霉对伊曲康唑的耐药机制为其作用靶细胞色素P450羊毛固醇14-去甲基化酶突变或真菌细胞内抗菌药物积聚减少。,62.,62,真菌耐药机制,隐球菌的耐药机制隐球菌对氟康唑耐药机制包括：作用靶酶曲霉细胞色素P450羊毛固醇14-去甲基化酶突变；外排泵编码基因MDR上调表达。隐球菌对两性霉素B耐药机
39、制包括：甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生改变，导致细胞膜的流动性改变，降低药物对细胞膜亲和力。隐球菌对氟胞嘧啶耐药机制：天然耐药多是由于胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶的缺失引起；获得性耐药多是由于编码胞嘧啶透性酶，胞嘧啶脱氨酶或UMDP的基因发生点突变，即降低了渗透酶的活性，减少药物的吸收产生,63.,63,克服真菌耐药性的策略,改善感染宿主的免疫功能是防止真菌耐药性产生的主要措施。在抗真菌治疗的同时，使用免疫调节剂提高感染宿主的免疫功能，可能更有利于迅速清除感染真菌，减少真菌产生耐药性机会。合理确定药物的剂量和疗程，避免盲目用药和滥用药。间断性或持续低剂量有利于
40、真菌耐药性产生，应减少不必要的抗真菌药物的使用，降低患者对抗真菌药物的暴露，尽可能减少抗真菌药使用时间。加大药物剂量，药物耐药性是针对药物常规治疗剂量而言的，应在确保用药安全前提下进行，有研究表明高剂量氟康唑（日剂量超过12mg/kg）用于剂量依赖性敏感念珠菌感染治疗是一种安全有效选择。联合用药，对于艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者，先联合两性霉素B和氟胞嘧啶治疗2周，然后用氟康唑或伊曲康唑巩固治疗8周，最后氟康唑长期维持。此方案能迅速杀灭脑脊液中的真菌，减少真菌对氟胞嘧啶产生继续耐药的机会，提高疗效。,64.,64,克服真菌耐药性的策略,改变药物剂型，两性霉素B的脂质体制剂是这方面最成功例子，两性
41、霉素B脂质体具有提高疗效和降低毒性的作用，增强两性霉素B的稳定性，减少两性霉素B与机体中胆固醇的结合而增加与麦角甾醇的结合，发挥最强杀菌作用。新药研究。,65.,65,修身仁爱敬业创新,钦州市第二人民医院钦州市职业病防治院,（国家三级甲等综合医院）,66,教授（正高职称）36人副教授（副高职称）177人中级职称370人享受国务院特殊津贴1人钦州市专业技术拔尖人才15人钦州市优秀青年科技人才18人医学博士2人医学硕士121人研究生学历141人硕士生导师1人,医院人才,67,国家脑卒中、心血管高危人群筛查与干预基地医院；国家脑防委高级卒中中心；国家综合医院中医药工作示范单位；中国百城万婴示范医院；北京安贞医院心血管疾病诊疗技术协作医院；自治区级住院医师规范化培训基地；广西首批获准开展心脏介入技术医院；广西医科大学、右江民族医学院、桂林医学院A级教学医院；广西医科大学技术合作医院；钦州市心脑血管疾病诊疗人才小高地,医院基本情况,68,69.,69,
