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1、睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识,Sleep apnea and cardiovascular disease: an AHA/ACCF.EXPERT CONSENSUS DOCMENT J Am Coll Cardiol. 2008,19;52:686.,美国心脏病协会/美国心脏病学会基金会的科学声明由美国心脏协会高血压研究专业培训委员会、临床心脏病学委员会、卒中委员会、心血管护理委员会发起美国心肺血研究所、美国国家睡眠性疾病研究委员会协调,天津医科大学总医院呼吸科 陈宝元,心血管疾病患者睡眠呼吸障碍患病率明显著增加。美国成人约1500万患有OSA，大部分高血压和其他心血管疾病患者（包括冠心
2、病、卒中和房颤）合并OSA (1-14) 。而中枢性睡眠呼吸暂停主要合并心力衰竭（15-19）。,共识出台的背景,共识旨在探讨OSA与心血管疾病危险因素间的关系。重点在于识别心血管疾病和OSA共患者，探讨OSA加重心血管疾病的机制，确定相应治疗策略。更强调发掘有利于理解OSA和心血管疾病关系重要观念和证据，着眼最新的临床研究。“OSA与心血管疾病科学共识”具有重要指导意义，这个领域仍然需要更加厚重知识基础和深入的研究。,共识的宗旨和立意,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气与高血压,OSA和高血压患者都较常见，共患率很高。约50% OSA患者有高血压（125），估计30%高血压患者存在OSA，并常被漏诊(
3、126-130)。威斯康辛州睡眠队列研究发现，24小时血压和AHI间存在线性关系，这种关系独立于如BMI等混杂因素(131-132) 。夜间血压下降值减少患者（非杓形）更可能同时合并OSA。夜间交感神经兴奋和睡眠相关血压升高可能会减少夜间血压下降值（71） 。,与老年受试者比较， OSA对中年受试者高血压的影响更为明显，OSA可能主要引发收缩期血压升高（65）。与产后相比，妊娠末三个月，孕妇鼾声增大且上气道内径变窄（143）。妊娠末三个月所检测的OSA严重程度和血压有相关关系，产后明显改善。,Logan等观察OSA患者中药物抵抗性高血压患病率为83%（145）。另有研究证实，年龄小于50岁血压
4、难以控制患者中OSA是独立预测因子（146） 。 研究表明醛固酮增加可能会促进OSA患者发生抵抗性高血压（83，147，148）。鉴于充分证据，美国高血压监测和管理国际联合委员会认定OSA是一种可识别的引发高血压重要病原（149）。,P0.001OR=3.167,*,The prevalence of hypertension in AHI5 group and AHI 5 group,AHI 5,AHI5,The prevalence of hypertension(%),n=257,n=2040,P=0.020*,P=0.103,P=0.127,P=0.026*,The pattern o
5、f daytime and nighttime systolic blood pressure in different AHI groups,杓型,非杓型,反杓型,P=0.208,P=0.703,P=0.064,P=0.000*,The pattern of daytime and nighttime diastolic blood pressure in different AHI groups,非杓型,反杓型,Ben-Dov, IZ. et al. Hypertension 2007;49:1235.,In hypertensive subjects, nondipping convey
6、s worse prognosis,OSA引发高血压发病机制的实验证据,持续低氧与间歇低氧模式的比较,Tahawi Z et al. J Appl Physiol. 2001. 90: 2007.,Fig. 35-day exposure to EH. MAP for EH rats was significantly greater than day 0 (baseline) results (P , 0.010.05, ANOVA). 1EH MAP on day 37 was significantly greater than that of controls on day 37 (P
7、 , 0.03, ANOVA).,实验性间歇低氧导致血压持续升高,42天间歇低氧大鼠平均动脉压变化,图. 导管法所测大鼠平均动脉压变化,*,*,与实验前自身比较： *P0.01；与UC比较：P 0.01；与SC比较：P0.05,袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2003,26:5袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.,Peng, YJ. et al. J Appl Physiol 2004; 96: 1236-1242.,颈动脉体交感神经活动(imp/s)比较,10天间歇低氧引发颈动脉体对低氧的兴奋性增强,每天4小时一次性低氧,每小时9次/每天8小时间歇低氧,C
8、H,IH,42天间歇低氧血浆肾上腺素水平变化,图. 大鼠血浆肾上腺素水平变化,与UC比较：P0.01；与SC比较：P0.01,袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2003,26:569.袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.,42天间歇低氧血浆去甲肾上腺素变化,图. 大鼠血浆去甲肾上腺素水平变化,与UC比较：P0.01；与SC比较：P0.01,袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2003,26:569.袁志明，陈宝元等. 中华结核和呼吸杂志,2004,27:577.,图 间歇低氧暴露鼠血浆NO含量变化,与UC比较：P0.01；与SC比较：P0.01,间歇低氧对
9、鼠血管舒缩功能的影响,天津医科大学总医院呼吸科,*,与UC比较：*P0.05， P0.01；与SC比较：P0.05，P0.01,间歇低氧对鼠血管舒缩功能的影响,图 间歇低氧暴露鼠血浆ET-1含量变化,天津医科大学总医院呼吸科,Tahawi Z et al. J Appl Physiol. 2001. 90: 20072013.,间歇低氧导致鼠的血管扩张作用减低,间歇低氧使颈动脉体的化学反射增强/压力反射减弱,Lai, CJ. et al. J Appl Physiol 2006;100: 1974.,平均压,化学感受器,压力感受器,Time (day),Foster, G. E. et al.
10、 Exp Physiol 2007;92:51.,间歇低氧导致高血压发病机制示意图,系统性高血压,综合考虑，CPAP对OSA患者血压的影响是轻度，且效果是不尽一致的。OSA病情严重，高血压难以控制，及CPAP治疗依从性更好的患者CPAP治疗后血压下降更多。那些合并OSA的难治性高血压患者，CPAP、口腔矫正器更能有效缓解OSA，也更能降低血压。,治疗OSA对高血压的影响,睡眠呼吸暂停与冠心病,一项200多名无冠脉疾病病史患者进行连续性研究，患者接受PSG监测3年，行ECT检查，OSA患者冠状动脉钙化评分的中位数为10，而非OSA患者中是0（P0.001）(264)。冠状动脉钙化评分随OSA严重
11、程度的增加而增加（P0.001）。多变量分析证实OSA和经过冠脉造影证实的亚临床冠状动脉病间具有独立相关性关系。,OSA与夜间心绞痛有关，CPAP治疗OSA，夜间心绞痛和ST段压低消失（186，265）。重度OSA患者中约有1/3出现ST段压低。CPAP治疗期间ST段改变显著减轻。但没有证实这些患者确实患有冠脉疾病（266） 。已确诊为冠心病和中至重度OSA(AHI15)的患者，经过检测心肌肌钙蛋白T，没有发现夜间心肌损害的证据（267）。,一项病例对照研究，随OSA严重程度增加心肌梗死发生机率逐级增加，即使经过校正混杂因素后仍如此（269）。一项500多名受试者研究报道，与非OSA患者相比，
12、OSA患者更可能有较多因冠心病早期死亡的家族史，并且独立于性别、BMI和冠心病个人史（270）。,证据表明发生心源性猝死患者中，无OSA患者在上午6点到11点间（传统心血管易损时间窗）发生死亡可能性最大（271） 。与此相反，OSA患者中有半数心源性猝死发生在睡眠期，即在晚上10点至凌晨6点间。因此，OSA可能影响心源性猝死的时间，然而OSA是否增加心源性猝死总体死亡风险仍不确定。,一项长期研究，在中位时间为5年随访，冠心病患者SDB与死亡、心肌梗死和脑血管事件复合终点显著增加相关（268） 。28%的SDB男性患者出现复合终点，而无SDB的患者中16%出现复合终点。对女性患者而言，相应的百分
13、数为20%和14%。,动脉粥样硬化的形成 间歇低氧对心肌组织的直接损伤,OSA对心脏的损伤机制,严重间歇性低氧血症，酸中毒、血压升高和交感神经血管收缩与胸廓内和心脏跨壁压的改变有关，这些都是OSA作为心脏缺血的潜在触发因素。OSA引发心脏和血管疾病的机制，包括内皮细胞功能损害及全身性炎症均可能促进冠脉结构性损害。,A: 间歇空气+ 正常饮食 C:间歇空气+ 高胆固醇饮食 B: 间歇低氧+ 正常饮食 D:间歇低氧+ 高胆固醇饮食,Savransky V，et al. Am J Respir Crit Care Med 2007,175: 1290-1297.,12周间歇低氧加高胆固醇饮食，鼠主动
14、脉根部和降主动脉出现粥样硬化病变损害,Dyslipidemia, lipid peroxidation, and metabolic dysregulation . Hemodynamic changes with induced shear stress at the vascular wall level. Leukocyte rolling, proliferation of inflammatory cells, increase in NFB activation, in intercellular ICAM-1 and different chemokines regulated
15、upon activation.,Progress in Cardiov Dis, 2009,51: 400.,间歇低氧动脉粥样硬化发生机制,4周和8周间歇低氧暴露鼠心脏和心肌结构的改变,Chen LM, et al. Exp Physiol 2007, 92:409416.,(mmHg/s),* P0.01,+dp/dt和Vmax是反映心肌收缩能力的力学指标，+dp/dt和Vmax均降低，显示左心室收缩功能下降。,*,6周间歇低氧暴露对鼠心脏收缩功能的影响,+dp/dt,Vmax,*,(muscle length/s),天津医科大学总医院呼吸科,-dp/dt和T值是反映心肌舒张能力的力学指标
16、，-dp/dt的减低和T值的增高显示心肌舒张功能减退,( ms ),*,6周间歇低氧暴露对鼠心脏舒张功能的影响,(mmHg/s),-dp/dt,T值,*,* P0.01,天津医科大学总医院呼吸科,LPO: An index of myocardial tissue oxidative stress, total lipid peroxides .,Figure ：Relationship between LPO and LV function (LV fractional shortening LVFS).,Chen L, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2
17、005;172:915.,氧化应激反应与心脏损害的相关性,间歇低氧暴露后，离体心脏 30-min 缺血，120-min 在灌注，2组比较,35天间歇低氧暴露后鼠心肌梗塞面积增加,Joyeux-Faure M. J Appl Physiol 2005，98: 1691-1696.,*P 0.001.,Park AM , et al. J Appl Physiol 2007, 102: 1806-1814.,Effects of intermittent hypoxia induced myocardial damage in mice,OSA合并冠心病患者治疗OSA与新发心血管事件减少相关（27
18、2）。前瞻性研究, 表明重度OSA未接受治疗男性患者，致死和非致死性心血管事件显著增多。接受治疗OSA患者中发生致死和非致死性心血管事件水平与单纯打鼾者接近（180） 。比较107名接受CPAP治疗和61名不接受CPAP治疗患者，未接受治疗组中总的心血管疾病死亡增加（P=0.0009）(150)。现有研究数据可以推导出许多机制和干预的益处（273） 。然而OSA治疗对心血管发生风险、心肌梗死风险或心血管死亡风险影响仍缺少随机试验的证实。,治疗OSA对冠心病的影响,睡眠呼吸暂停与心律失常,OSA患者的心律失常很常见，随AHI增加和低氧血症严重性增加而增多（223-225）。50%OSA患者出现夜
19、间心律失常（226-230）。气管切开术可逆转心律失常，特别是早发性心室复合波（230） 。因OSA患者中心血管并发症发生率高，所以对于OSA是否是快速型心律失常原发病因仍存在争论。SHHS研究比较了228名SDB患者和338名无SDB患者，表明重度SDB患者发生夜间复杂性心律失常的风险为无SDB的2-4倍。经校正，SDB患者发生房颤、非持续室性心动过速和复杂性心室异位可能性均增加(231) 。,多数OSA患者，室性心律失常出现在睡眠中，呼吸暂停期间出现的频率最高（244-246）。与无OSA患者室性心律失常的分布形式是不同的。研究认为室性心律失常更可能发生于重度OSA和合并心血管疾病的患者（
20、248）。SHHS研究，作为一种连续性结果分析，SDB和夜间室性异搏间存在显著性相关关系（P0.0003） （231）。,OSA的间歇性低氧血症、交感神经激活、血压升高、跨壁压改变、左房扩大，全身氧化应激和炎症反应都可能是心律失常的易发机制（121，122）。 OSA发生时长时间的呼吸暂停和低氧血症可引起潜水样反射，激活心脏迷走神经，同时激活外周血管交感神经兴奋性（232-234）。当血氧饱和度间断低于60%时，室性早搏次数增加（246）。REM期血氧饱和度下降4%以上时常出现心律失常（226，235），CPAP治疗可以逆转这种心律失常，表明OSA可以诱导心律失常（234，236，237）。,
21、OSA引发心律失常可能的机制,无其他共存病情况下，OSA事件可能是缓慢性心律失常的主要原因。如果基础心脏传导系统正常且无甲状腺功能不全、缓慢性心律失常或心脏传导阻滞，可行CPAP治疗，必要时可采用气管切开（230，244，245，250）。观察表明，房颤成功转复后，未给予治疗OSA患者1年内房颤复发风险为82%，是接受有效治疗OSA患者的2倍（251）。治疗OSA可以减少室性心律失常发生率和严重性（244，245）。一项对患有OSA和收缩功能障碍患者为期1个月随机对照研究发现，经CPAP治疗，室性早搏次数减少58%，并且夜间尿中去甲肾上腺素浓度相应降低。,治疗OSA对心律失常的影响,欧洲多中心研究显示植入起搏器患者中OSA患病率相当高（59%）（238） 。存在OSA和传导正常的缓慢性心律失常患者，一线治疗应包括对OSA治疗。房室传导阻滞患者中68%存在OSA。确定心脏起搏个体适应证前，建议先行PSG监测。1224小时后再重新考虑是否安装起搏器。OSA的治疗有可能改变某些人对于起搏治疗的需求。,对缓慢心律失常合并OSA诊治建议,感谢您的时间 感谢您对睡眠呼吸暂停与 心血管疾病的关注,
